스타틴이 콜레스테롤 수치를 낮춤으로써 세포막 성분 변화를 일으켜 NMDA 매개성 흥분 독성과 AMPA 수용체(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor)의 기능 저하를 일으킬 수 있다.¹⁰ 또한 스타틴은 중간 산물인 isoprenoid 합성을 저해함으로써, GTPase 신호체계를 방해한다.¹¹ 하지만 스타틴에 의한 뇌 내 콜레스테롤의 변화는 매우 미미하여, 콜레스테롤의 뇌 내 농도 자체의 변화가 크게 작용하지는 않을 것이라는 것이 정설이다. 스타틴은 시냅스(synapse)에서 glutamate의 재흡수를 회복시켜 흥분성을 감소시킨다.

발작 유발에 따른 해마의 세포사를 스타틴이 억제하는 효과가 있다. Kainic acid^3,7 모델과 quinolonic acid⁴ 모델에서 atorvastatin 또는 simvastatin이 발작 유발에 따른 세포사를 줄이는 효과를 보였다. 세포사가 자발 발작, 즉 뇌전증 발생의 필수 조건은 아니지만, 스타틴에 의한 세포 보호 효과는 이후에 발생하는 발작파의 양을 줄이는 데에 관여할 것으로 추측된다. 스타틴의 세포 보호 효과에는 세포자멸사를 유발하는 Mst1의 억제가 관여하고,¹² glial cell-derived neurotrophic factor와 같은 신경영양인자(neurotrophic factor)의 증가도 기전의 하나로 제시되었다.¹³ PI3K/Akt 인산화는 세포의 생존과 증식에 중요한 신호전달체계인데, 스타틴이 이를 증가시키며 세포자멸사와 연관되는 Bax, caspase3 등의 유전자 발현에 영향을 끼친다.^4,14

자유 라디칼(free radical)은 세포막에서 전자를 빼앗아 세포 손상을 일으키는데, 스타틴은 산화 형태의 글루타치온(glutathione)을 증가시켜 지질과산화를 억제함으로써 세포사를 억제한다.⁹ 또한 산화질소(nitric oxide)는 저농도에서 대개 자유 라디칼을 청소하는 기능을 담당하는데, 스타틴은 혈관 내피세포, 평활근세포, 아교세포에서 산화질소 합성효소(nitric oxide synthase)를 증가시키고, 이로 인해 산화질소를 늘리는 효과가 있다.¹⁵

글리코겐 생성효소 인산화효소 3β (glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β)는 신경세포의 극성을 결정하는 중요한 분자이면서 신경세포의 생존과 축삭돌기(axon)의 성장에 관여하는데, 발작을 유발하면 이 단백질의 양의 증가하므로 뇌전증 치료의 목표 중 하나로 연구가 진행되고 있다. 스타틴은 발작 후 GSK-3β의 증가를 억제한다.¹⁶

스타틴은 신경염증을 억제하는 효과가 있다. 신경염증과 뇌전증 발작을 모두 다루기에는 지면의 제한이 있어, 간단하게 설명하고자 한다. 신경염증은 신속한 반응으로 흥분성 이온통로를 증가시켜 발작 발생에 기여하고, 장기적인 반응으로 nuclear factor kappa-B의 증가를 통해 신경세포의 구조적‧기능적 변화를 일으켜 뇌전증 형성에 기여한다.¹⁷ 신경염증 반응을 크게 위치에 따라 2개로 구분하면 뇌 내 반응과 말초동원 반응으로 나눌 수 있는데, 스타틴은 두 군데 모두 억제한다. Pilocarpine 유발 발작 지속모델에서 해마 조직의 사이토카인 mRNA를 측정하였을 때, 뇌전증이 발생하기 전, 즉 뇌전증 잠복기에 염증성 사이토카인인 IL-1β, tumor necrosis factor α, IL-6가 증가하는데, 이는 신경염증이 뇌전증 발생에 기여한다는 증거가 된다. Lovastatin 20 mg/kg를 투여한 군에서는 염증성 사이토카인이 증가하지 않았다.¹⁸

발작 유발 시에 케모카인(chemokine) 분비가 증가하고, 이로 인해 말초혈액에서 뇌 쪽으로 단핵구의 이동이 일어나서 뇌염증이 가중된다. 스타틴은 케모카인의 분비를 억제하고, 혈액뇌장벽의 투과를 억제하는 효과가 있다.¹⁹ 말초혈액의 백혈구가 뇌 안으로 이동하기 위해서는 혈관 내피세포와의 접촉, 즉 백혈구의 α4-intergrin과 혈관 내피세포의 vascular cell adhesion protein 1의 접촉이 필요하다. 말초혈액에서 동원되는 염증세포는 뇌전증 발작과 긴밀한 연관성이 있는데, 최근 α4-intergrin의 항체인 natalizumab의 뇌전증 효과에 대한 2상 임상연구 결과, 위약에 비해 –14.4%의 발작 억제효과를 보였다.²⁰

급성기의 뇌허혈은 세포막의 손상을 일으켜 소디움 통로, 칼슘 통로의 변화를 일으키며, 전해질의 항상성을 깨뜨려서 발작을 일으킨다. 이후 재관류가 일어나면, 산화 스트레스와 함께 혈액뇌장벽이 깨져서 말초 염증세포들의 뇌 내 침투가 일어나는데, 이를 허혈 후 급성발작의 기전으로 설명한다. 뇌출혈의 경우에는 혈액세포 성분의 직접적인 신경세포 자극도 발작 발생 기전의 하나이다.²¹

2,969명의 급성 뇌경색 환자를 대상으로 스타틴 사용자와 비사용자를 propensity scoring matching하여 치료군 886명 대 비치료군 886명을 1:1로 비교하였을 때, 스타틴 사용자에서 급성기 발작이 적게 나타났다(odds ratio [OR], 0.23; P < 0.001).²² 1,832명의 뇌졸중 환자를 대상으로 뇌졸중 발생 이후 3일 이내에 시작하여 총 3일 이상의 스타틴을 사용하고 평균 2.5년을 관찰한 연구에서, 스타틴을 사용하였을 때 급성발작이 감소하였고(OR, 0.36) 급성기 발작을 경험한 환자의 경우에는 스타틴을 쓰면 만성기 발작, 즉 뇌전증 발생도 억제됨을 확인하였다(OR, 0.34).²³ 이 연구에서는 96%의 환자가 스타틴으로 atorvastatin을 사용하였다. 477명의 뇌경색 환자를 대상으로 한 또 다른 연구에서, 3일 이내의 스타틴으로 치료한 군을 12개월간 추적 관찰한 결과 스타틴의 뇌전증 발생률 차이가 재차 확인되었다(OR, 0.28; P = 0.0012).^24,25

스타틴이 뇌경색의 재발을 억제하므로,^25,26 뇌전증의 발작 억제 및 뇌전증 발생 억제효과를 고려하지 않는다고 해도 스타틴의 투여는 뇌경색 치료에 필수요소이다. 하지만, 급성 뇌경색이 아닌 뇌전증 환자군에서도 스타틴이 유용할까? 전역 군인들을 대상으로 한 장기추적 코호트 연구²⁷에서 1,843명에게 뇌전증이 발생하였고 1,023,376명은 발생하지 않았는데, 뇌전증 발생군에서는 스타틴 사용자가 21.3%, 비발생군에서는 30.3%로 스타틴 사용자의 뇌전증 발생률이 적었다(OR, 0.65).² 150,555명의 관상동맥 재관류 치료를 받은 환자를 대상으로 진행된 증례 대조군(nested case-control)연구²⁸는 217명의 스타틴 사용자와 2,170명의 매칭 대조군을 비교하였는데, 스타틴이 뇌전증으로 인한 입원 위험도를 감소시켰다(adjusted risk ratio, 0.65). 또한 143명을 대상으로 한 뇌전증지속상태 레지스트리 연구에서도 스타틴은 사망률을 감소시켰다(relative risk reduction, 0.38).²⁹ 하지만, 1,149,384명의 스타틴 투여자만을 대상으로 한 인구 기반 연구에서 스타틴을 사용할 때와 사용하지 않았을 때를 비교했을 때 발작의 차이는 없었다. 이 연구는 스타틴을 사용할 때와 사용하지 않을 때를 개인 내에서 비교한 연구로서, 스타틴을 사용하지 않았다 해도 그 지속 효과를 배제할 수 없으므로 해석에 한계가 있다고 본다.

Simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, pravastatin의 kainic acid 유발 발작 억제효과를 비교한 동물연구 결과 simvastatin과 lovastatin이 비교 우위를 보였고,³⁰ audiogenic seizure 유발 억제효과는 lovastatin과 pravastatin이 atorvastatin, fluvastatin, simvastatin보다 우수하였다.³¹ 그 효과의 차이를 스타틴의 혈액뇌장벽 투과력의 차이로 설명하고 있으나, 각각의 동물실험 모델과 비교 용량이 다르므로 특정 스타틴의 발작 억제 비교 우위를 단정적으로 말하기 힘들다. 최근 발표된 종설 연구는 심뇌혈관질환에서 오랜 약물사용 경험과, 부작용에 대한 풍부한 데이터, 또 뇌전증 분야에서의 후향적 스타틴의 효과 결과를 바탕으로 atorvastatin을 가장 적용 가능성이 높은 약으로 주장하였다.³²

동물실험에서 발작 억제효과가 atorvastatin 5 mg/day는 없었고 10 mg/day에서 나타나, 스타틴의 발작 억제효과는 용량 의존적이었다.⁶ 임상연구에서도 용량 의존적인 효과가 증명되었는데, 1,033명의 허혈성 뇌졸중 환자를 전향적으로 표준 용량과 2배 용량의 스타틴군으로 구분하여 18개월간 관찰하였을 때, 표준 용량군은 2.54%의 환자에게 뇌졸중 후 뇌전증이 발생한 데 반해, 2배 용량군에서는 0.41%만 발생하였다.³³ 20,858명의 뇌경색 환자를 대상으로 한 뇌졸중 후 뇌전증 발생률도 저용량과 고용량의 스타틴군 간에 의미 있는 효과 차이를 보였다.³⁴ 같은 그룹에서 7,435명의 뇌 내출혈 환자를 대상으로 한 연구도 같은 결과를 보였다.³⁵

1세대 발작 억제제는 많은 약이 cytochrome P450을 유도하고, 이에 의해 혈중 콜레스테롤의 농도를 상승시켜 심혈관계 질환의 위험성을 높인다.³⁶ 이러한 이유로 2세대 또는 3세대 발작 억제제로 교체하거나, 혈중 콜레스테롤을 낮출 목적으로 스타틴을 투여하기도 한다. 그 외에도 뇌전증 환자에서 심뇌혈관질환 위험이 높거나 스타틴을 투여하고 있는 뇌경색 환자에서 뇌전증이 발생하는 경우도 많아서, 스타틴과 발작 억제제 간의 상호 영향을 이해하는 것이 중요하다.

스타틴 사용 상태에서 발작 억제제, 특히 효소유도(enzyme-inducing) 발작 억제제를 투여하면, 대개 스타틴의 효과가 감소한다. 1세대 발작 억제제 중 carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, primidone, 2세대 중에서는 oxcarbazepine, 3세대 중에서는 eslicarbazepine, rufinamide가 cytochrome 3A4을 유도하는데, 이로 인해 3A4로 대사되는 스타틴인 simvastatin, atorvastatin, lovastatin은 농도가 감소한다.^37,38 한편 Dravet 증후군의 치료제인 stripentol은 3A4의 억제효과가 있다.

발작 억제제를 사용하는 상태에서 스타틴을 투여하였을 때는 발작 억제제의 농도가 상승할 수 있다.^31,37 그 기전은 경쟁적인 대사관계 때문일 수도 있고, 단백질 결합에 대한 경쟁으로 자유 형태의 발작 억제제 농도가 상승하여 뇌 내 농도를 높일 수도 있겠지만, 정확한 기전은 밝혀져 있지 않다. 모두 동물실험에서의 결과이며, 뇌전증 약물의 농도가 높아진다고 하더라도 이것이 끼치는 임상 영향에 대해서는 연구가 부족하다.