Revised Classification and Definition of Epilepsy Syndromes with Onset in Childhood by the International League Against Epilepsy Task Force

Sunho Lee; Jung Sook Yeom

doi:10.35615/epilia.2023.00403

Epilia: Epilepsy Commu > Volume 5(1); 2023 > Article

새롭게 분류 및 정의된 소아기 발병 뇌전증 증후군에 대한 종설

Review article

Epilia: Epilepsy and Community 2023; 5(1): 28-39.

Published online: March 31, 2023

DOI: https://doi.org/10.35615/epilia.2023.00403

새롭게 분류 및 정의된 소아기 발병 뇌전증 증후군에 대한 종설

이선호¹, 염정숙²

¹창원경상국립대학교병원 소아청소년과

²경상국립대학교 의과대학 소아청소년과학교실

Revised Classification and Definition of Epilepsy Syndromes with Onset in Childhood by the International League Against Epilepsy Task Force

Sunho Lee, MD¹, Jung Sook Yeom, MD²

¹Department of Pediatrics, Gyeongsang National University Changwon Hospital, Changwon, Korea

²Department of Pediatrics, Gyeongsang National University School of Medicine, Jinju, Korea

Corresponding author: Jung Sook Yeom, MD Department of Pediatrics, Gyeongsang National University School of Medicine, 15 Jinju-daero 816beon-gil, Jinju 52727, Korea
Tel: +82-55-750-8161 Fax: +82-55-752-9339 E-mail: jsyeom@gnu.ac.kr

Received: January 31, 2022 Revised: March 10, 2023 Accepted: March 21, 2023

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

This article presents the updated, modified classification and definitions of epileptic syndromes, proposed by the consensus of International League Against Epilepsy (ILAE) task force. The ILAE report suggests a nosological revision of the epilepsy syndromes with onset in childhood, which are subdivided into three categories: (1) self-limited focal epilepsies; (2) genetic generalized epilepsies; and (3) developmental and/or epileptic encephalopathies. The most significant revised definition in childhood epilepsy syndromes is “self-limited,” formerly known as “benign.” These changes are essential to review and incorporate into practice when caring for patients with epilepsy. More data on the connection between genetic etiologies and epilepsy syndromes should be gathered using highly advanced biomolecular techniques for precision medicine.

Key words: Childhood benign focaleEpilepsy; Benign epilepsy of childhood with centrotemporal spikes; Childhood absence epilepsy; Epilepsy syndrome.

서론

국제뇌전증퇴치연맹(International League Against Epilepsy, ILAE)은 창립 이래 뇌전증의 분류와 용어의 확립을 위해 국제적 노력을 지속해오고 있다. 1981년부터 공식적인 뇌전증의 분류를 소개하였고, 이들 분류와 정의를 수정하기 위한 노력을 지속해 왔다. 2017년 발표한 뇌전증 분류는 (1) 발작 유형, (2) 뇌전증 유형, (3) 뇌전증 증후군이라는 세 가지 진단 수준으로 나누었으며, 각각의 병인과 동반 질환이 진단 단계에서 고려되어야 함을 강조하였다.¹본 종설은 2017년부터 2021년까지 진행된 ILAE Task Force를 통해 연령에 따른 신생아 및 영아기(neonate and infants), 소아기(childhood), 청소년기와 성인기를 포함한 다양한 연령(variable ages)으로 분류한 뇌전증 증후군 중 2022년 공식적으로 확립 및 개정한 소아기 발병 뇌전증 증후군(childhood epilepsy syndromes)에 대한 내용을 요약하여 기술하였다.²

2세부터 12세 사이에 발병하는 소아기 발병 뇌전증 증후군을 크게 (1) 자연호전 국소 뇌전증(self-limited focal epilepsies of childhood, SeLFEs), (2) 유전 전신 뇌전증 증후군(genetic generalized epilepsy syndrome), (3) 발달/뇌전증 뇌병증(developmental and/or epileptic encephalopathies, DEEs) 등 세 그룹으로 나누어 볼 수 있다. DEEs에는 국소 및 전신 발작을 포함하는 뇌전증 증후군(레녹스-가스토 증후군[Lennox-Gastaut syndrom, LGS], 수면 활성 극서파 DEE), 전신 발작만을 동반하는 뇌전증 증후군(근간대 무긴장발작 뇌전증[epilepsies with myoclonic atonic seizures, EMAtS]) 및 국소/다초점 발작만 나타나는 뇌전증 증후군(열 감염 관련 뇌전증 증후군[febrile infection-related epilepsy syndrome, FIRES], 편측발작-편마비-뇌전증 증후군[hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome, HHE]) 등이 포함된다.

본 보고서에서 등장하는 ‘자연호전(self-limited)’이라는 개념은 이전에 사용하던 ‘양성(benign)’을 대체하고 있다. 더 이상 양성이라는 개념을 추천하지 않는 이유는, 인지기능장애 또는 정신심리적 질환과 같은 공존 질환을 동반하는 경우 이를 설명하기에 제한이 있기 때문이다. 특히, 뇌전증 증후군의 진단에 중요한 유전 요인은 뇌전증의 가족력, 연령 및 뇌파의 특징과 관련 있다. 그러나 현재까지 심각한 유형의 뇌전증 증후군에서 일부 유전 변이가 밝혀졌을 뿐,³전체 소아 뇌전증의 25% 가량을 차지하는 자연적으로 호전되는 뇌전증 증후군에 대해서는 뚜렷한 유전 변이와의 연관성을 규명하지 못하고 있다. 따라서 특정 연령 시기에 발병하여 호전되는 소아기 발병 뇌전증의 경우 자연호전이라는 개념이 더 적합한 표현으로 제시되었다.

소아기 발병하는 뇌전증을 진단하기 위해서는 발작 양상과 발작 진행 양상, 발달 과정, 그리고 뇌파 소견과 뇌 자기공명영상 검사, 그리고 유전학적 검사 등을 이용한 분석이 필요하다. 특히 소아기 발병하는 뇌전증 중 초기와 다르게 시간이 지남에 따라 다른 뇌전증 증후군으로 진행하는 경우가 있어 진단에 주의가 필요하다. 다른 증후군의 특징과 중첩하거나 시간이 지남에 따라 다른 뇌전증 유형으로 진행하는 경우, 뇌전증 발작에 대한 내재된 감수성을 반영하는 것이라 볼 수 있다. 본 보고서는 소아기에 발병하는 뇌전증 증후군의 특정 임상 및 진단검사적 특징을 제시함으로써 새롭게 개정된 뇌전증 증후군에 대한 근거를 제시하고 있다. Table 1은 본 보고서에서 제시하는 뇌전증 증후군의 개정된 명칭과 약자 및 진단에 반드시 포함되어야 하는(mandatory) 발작 양상과 뇌파 특징을 요약하였다. 본 종설에서 기술한 한글 용어^4,⁵중 진단명이 길고 익숙하지 않은 경우는 영문 용어 및 축약형과 혼용하여 기술하였다.

본론

1. 소아기 발병 자연호전 국소 뇌전증(self-limited focal epilepsies of childhood)

SeLFEs는 각 증후군에 따라 차이가 있으나 다음과 같은 여러 공통된 특징이 있다. (1) 특정 연령에서 발병하며, (2) 특징적인 뇌의 구조적 병변이 관찰되지 않는다. (3) 또한 주산기 및 출생 시, 그리고 신생아 시기에 특이 병력이 없으며, (4) 인지 능력을 포함한 신경학적 검사가 정상이다. (5) 대부분이 사춘기 시기에 호전되며, (6) 약물 치료를 하는 경우 항경련제에 반응이 좋다. (7) 각 증후군마다 특징적인 발작 양상이 나타난다. (8) 뇌파의 특징에 따라 유전 변이와 연관될 수 있다. (9) 각 증후군마다 뇌전증모양 방전은 독특한 모양과 위치를 나타내며, 흔히 수면에 의해 활성화되고 배경파는 정상이다. 소아기 발병 자연호전 국소 뇌전증을 가진 대부분의 소아들은 하나의 특징적인 증후군의 특성을 가지지만, 경우에 따라 복합적인 양상을 보이거나 다른 증후군으로 이행되기도 하며 드물게는 특발 전신 뇌전증과 중첩되기도 한다.

자연호전 국소 뇌전증은 장기 예후에 따라 크게 두 단계로 구분할 수 있다. 첫째는 청소년 시기에 발작이 호전되는 자연호전 중심측두부극파 뇌전증(self-limited epilepsy with centrotemporal spikes, SeLECTS)과 자연호전 자율신경발작 뇌전증(self-limited epilepsy with autonomic seizures, SeLEAS)이다. 두 번째는 소아 후두부 시각 뇌전증(childhood occipital visual epilepsy, COVE)과 광과민 후두엽 뇌전증(photosensitive occipital lobe epilepsy, POLE)으로 대부분 청소년기에 호전되기는 하나 일부 발작이 지속되어 장기간 약물 치료가 필요하며, 발작 조절과 예후는 양호하다 (Supplementary Fig. 1).

1) 자연호전 중심측두부극파 뇌전증(self-limited epilepsies with centrotemporal spikes)

이전 양성 로란딕 뇌전증(benign Rolandic epilepsy) 또는 중심측두부 극파를 동반한 양성 소아 뇌전증(benign childhood epilepsy with centrotermporal spikes) 으로 알려진 뇌전증 증후군이다. 전체 소아기 뇌전증의 6%–7% 정도로 추산되며, 이른 학령기 시기에 발작이 시작되고, 평균 7세 전후로 호발한다.⁶성비는 비슷하나 남아가 60% 정도 우세한 비율로 관찰된다. 발작은 지속 시간이 2–3분 이내로 짧고 산발적으로 발생한다. 얼굴 하단부를 포함한 일측 감각 저하가 동반된 체성감각 증상, 입 주위 및 얼굴 한쪽의 강직 및 간대성 수축, 구음장애, 침흘림을 포함한 국소 발작 양상이 특징이다. 국소 발작은 동측 상지 및 편측 그리고 양측 강직간대발작으로 이행하기도 한다. 80%–90%는 수면 중 발작이 발생하여 목격되지 않는 경우가 많고, 20% 미만의 비율로 각성 시에도 발생할 수 있다. 인지 기능을 포함한 신경학적 검사에서 정상이며, 뇌 영상검사에서 구조적 이상은 관찰되지 않는다. 5%–15% 가량에서 열성경련의 과거력이 관찰되며, 뇌전증 또는 열성경련의 가족력도 관찰된다. 현재까지 뚜렷한 원인 유전자 변이가 밝혀지지는 않았으며, GRIN2A 이형접합체 변이에서 수면 활성 극서파 뇌전증 뇌병증으로 이행한다는 보고가 있다.⁷뇌파에서는 정상 배경파를 나타내며, 기면 및 수면 시 활성화되는 고진폭의 중심부와 측두부 예서파가 진단에 필수적이다. 발작파는 일측 또는 양측, 그리고 독립적으로 나타나며, 중심부와 측두부 주위인 전두엽, 두정엽, 후두부 등에서도 발생할 수 있다. 발작은 사춘기 경 자연히 줄어들며 자연호전을 보이지만, 드물게는 18세까지 지속되기도 한다.⁸발작이 반복되어 언어나 학습기능에 영향을 받더라도 항경련제에 반응이 좋아 적절히 치료할 경우 장애는 거의 없어 예후는 좋은 편이다.⁹

2) 자연호전 자율신경발작 뇌전증(self-limited epilepsies with autonomic seizures)

SeLEAS는 Panayiotopoulos 증후군 또는 조기 발병 양성 후두부 뇌전증(early onset benign occipital epilepsy)으로 일컬으며, 국소 자율신경발작이 이른 소아기에 시작한다. 연령 범위에 따라 발병률에 차이가 있어 1–14세 사이 소아기 뇌전증의 5%, 3–6세 사이의 소아기 뇌전증의 13%를 차지한다.¹⁰소아기 비열성 비경련 뇌전증지속상태의 가장 흔한 원인이다.¹¹5%–17%에서 열성경련 과거력이 있으나, 주산기 및 출생 시 특이 병력은 없으며 발달 및 신경학적 진찰은 정상이다. 자율신경발작은 창백, 홍조, 구역, 구토, 복통 등의 증상을 포함하여, 75%에서 구토가 가장 흔하게 나타난다. 그 외 동공산대, 청색증, 실신 등도 발생할 수 있다. 발작은 눈이나 고개가 한쪽으로 돌아가며 전신 무긴장, 국소 간대, 또는 양측 강직간대발작으로 나타난다. 의식소실은 발작의 진행 정도에 따라 차이가 있을 수 있으나 발작 시작 시점에서의 의식은 대부분 보존된다. 70% 이상이 수면 시 발생하며, 30분 이상 지속되는 경우도 있다.¹²

뇌파의 배경파는 정상이나, 다초점 고진폭 예파 또는 극서파가 관찰되며 수면 박탈 또는 수면 시 발작파가 활성화된다. 질환의 초기에는 후두부 발작파가 우세하게 관찰되지만, 이후 순차적인 뇌파에서는 발작파의 위치가 다양할 수 있는데 후두부 이외 중심부, 측두부, 전두엽 등으로 이동할 수 있다. 뇌 자기공명영상검사에서는 뚜렷한 구조적 이상이 관찰되지 않고, 현재까지 관련 유전 변이는 분명하지 않다. 25%에서 한 차례의 발작만을 경험하며, 다수의 환아가 경험하는 발작 횟수는 총 5회를 넘지 않는다.¹³대부분 발작 시작 1–2년 이내에 자연호전되고 정상 발달 경과를 보인다. 약 20%에서 다른 자연호전 국소뇌전증으로 이행할 수 있는데, 대부분은 SeLECTS으로 이행한다.

3) 소아 후두부 시각 뇌전증(childhood occipital visual epilepsy)

COVE는 후기 발병 양성 후두부 뇌전증(late onset benign occipital epilepsy) 또는 Gastaut형 특발 소아 후두엽 뇌전증(idiopathic childhood occipital epilepsy-Gastaut type)으로 불렸으며, 자연호전 경과를 보이는 뇌전증 증후군 중 하나이다. 소아기에서 새로 진단된 비열성 발작의 0.3%를 나타내며, 발작 발생 연령은 1–19세이나 호발 연령은 8–9세이다.¹⁴성비는 동일하고, 주산기 및 출생은 정상적이며, 발달 및 신경학적 진찰 모두 정상이다. 발작은 각성 시기에 발생하는 국소 시각 발작이 진단에 필수적이다. 발작은 급작스럽게 발생하며 3분 미만으로 지속되고, 치료하지 않을 경우 반복될 수 있다. 90% 가까이 되는 환아가 국소 발작만을 경험하며, 낮은 비율로 양측 강직간대발작이 발생한다. 다양한 색의 원형 또는 화면 분할과 같은 시각 증상이 발생한 이후 눈이나 고개가 발작 발생 부위의 동측으로 편향되며 발작이 시작된다. 대부분 후두부에서 발작이 기시하므로, 환시, 실명, 안구통, 눈꺼풀 떨림, 반복적 눈감기 등이 나타날 수 있으며, 후두부 주위로 확산되는 경우 반신마비, 의식소실, 편측 간대성 발작 또는 양측 강직간대발작으로 진행할 수 있다. 발작하는 동안과 발작 이후 두통 및 구역, 구토를 느낄 수 있으며, 발작 이후 두통은 50%의 환자들에서 편두통과 비슷하게 느낀다.

뇌파의 배경파는 정상이며, 발작 간기의 후두부 예파 또는 극서파 복합체는 수면 중에만 발생한다. 눈을 감았을 때 활성화되며, 눈을 뜰 때 사라지는 소견(fixation-off sensitivity)이 20%–90%까지 관찰되나 이 증후군 만의 특징이라고 볼 수는 없다.¹⁵20%에서 중심측두부 및 전두엽, 그리고 전신 뇌전증모양 발작파가 나타날 수 있다.¹⁶수면 박탈과 수면 시에 발작파가 활성화되며 드물게 수면활성 극서파 뇌전증 뇌병증으로 이행하는 경우도 있다. 발작하는 동안에는 발작 간기에 관찰되던 후두부 예파 또는 극서파 혼합체가 감소하며 일측 후두부의 속파와 낮은 진폭의 극파가 혼합되어 발생한다. 뇌 자기공명영상검사는 정상이며, 유전자 검사는 추천되지 않는다. 항경련제 복용 여부와 관계없이 50%–80%가 청소년기에 발작이 호전되며, 항경련제에 대한 반응도 좋은 편이다.

4) 광과민 후두엽 뇌전증(photosensitive occipital lobe epilepsy)

POLE의 발생률은 소아기 발병 뇌전증의 0.7%로 추산되며, 발병 연령은 1세에서 50세까지 다양하나 주로 4–17세 사이에 발병하며 평균 11세 전후에서 발작이 시작된다. 여아 비율이 우세하며 출생 및 발달력, 신경학적 검사에서 정상이다. 빛 자극(예, 번쩍거리는 광선)에 의하여 국소 시각 감각 발작이 진단에 필수적이며, 시야 내 빛이나 여러 색상의 점, 특정 환시나 일시적 시야 흐림 등이 시각 감각 증상에 포함된다. 비디오 게임이나 아날로그 텔레비전에 의한 빛 자극으로 유발될 수 있으며,¹⁷시각 증상을 느낀 뒤 눈이나 고개가 한 쪽으로 편향될 수 있다. 발작은 대부분 3분 미만으로 짧고, 두통이나 구토와 같은 자율신경감각, 의식소실을 동반하거나 양측 강직간대발작으로 진행될 수 있다. 빛 자극이 없이 기상 시 발생하기도 하며, 국소 시각 후두부 발작으로 나타나기도 한다. 일부에서는 특발 전신 뇌전증과 중첩되기도 하며 이때 근간대발작 또는 소발작, 전신 강직간대발작 등이 나타날 수 있다.¹⁸

뇌파의 배경파는 정상이며, 발작 간기의 후두부 극파 또는 극서파가 관찰된다. 전신 극서파 복합체 또는 중심측두부 극파가 공존할 수 있다.¹⁹눈을 감거나 간헐적 빛 자극 시 발작파가 증가할 수 있으며, 수면 및 수면 박탈 시 유발될 수 있다. 발작하는 동안에는 반대측 후두부를 담당하는 시야에서 시각 증상이 발생하며, 동측으로 고개와 눈이 편향될 수 있다. 또한 후두부 발작파는 동측의 측두부와 반대측 후두부로 퍼지는 양상으로 관찰된다. 뇌 영상검사는 정상이며, 1/3에서 가족력이 관찰되나 현재까지 밝혀진 관련 유전자는 없다. 시간이 지남에 따라 대부분 호전되나 일부에서는 빛 자극으로 인한 발작이 지속되는 경우가 있다.

2. 소아기 발병 유전 전신 뇌전증 증후군(genetic generalized epilepsy syndromes of childhood)

소아기에 발병하는 모든 전신 뇌전증 증후군은 유전 요인과 연관이 있다. 전신 뇌전증 증후군에서는 소발작 뇌전증(chilhood absence epilepsy, CAE)이 가장 흔하며, 전신 뇌전증 증후군의 특징을 가장 잘 나타낸다. 최근 glucose transporter 1 (GLUT1) 결핍 증후군, Angelman 증후군, 15q 전위-결실과 같은 유전 병인도 전신 뇌전증 증후군의 중요 원인으로 주목받고 있다.²⁰그 외 두 가지 특징적인 소아기 발병 유전 전신 뇌전증 증후군은 근간대 소발작 뇌전증(epilepsy with myoclonic absence, EMA)과 안검 근간대 뇌전증(epilepsy with eyelid myoclonia, EEM)이다. 이들 증후군에서는 발작이 약물에 반응하지 않는 경우가 많다. 또한, 인지기능장애를 동반하고 CAE에 비해 다양한 예후를 나타낸다. 특발 전신 뇌전증 또는 열성경련 플러스와 같은 가족력이 있는 경우가 흔하다.

1) 소아 소발작 뇌전증(childhood absence epilepsy)

정상 소아에서 2.6–4 Hz의 전신 극서파의 소발작이 동반되는 뇌전증 증후군이다. 매해 10만 명당 6.4–8명의 소아가 진단받으며, 학령기 소아 뇌전증의 18%를 차지한다.²¹발작 발생시기는 4–10세이나, 평균적으로 5–6세경 발생한다. 10세 이후에 발생한 경우 발작 빈도에 따라 CAE와 청소년기 소발작 증후군으로 구분하는데, 전형적인 소발작이 자주 발생하는 경우는 CAE일 가능성이 높다. 여아가 우세하며, 10%–15%에서 열성경련 과거력이 확인된다. 발달은 정상이나 학습장애 또는 주의력결핍과다활동장애가 동반되기도 하며,^22,²³높은 비율로 우울과 불안장애가 나타날 수 있다.²⁴신경학적 진찰은 정상이다. 전형적인 소발작은 갑작스런 의식소실로 나타나며, 멍하게 응시하거나 얼굴 표정의 소실, 하던 행동을 멈추는 증상 등으로 확인할 수 있다. 지속 시간은 3–20초 정도이며, 평균 10초 가량 유지되고 30초를 넘는 경우는 드물다. 86%에서 입이나 손의 자동증이 관찰되며 눈을 깜박이거나 눈꺼풀 떨림을 동반하기도 한다. 발작 이후 혼돈 없이 정상 활동으로 회복되며, 하루에도 수 차례 발생할 수 있다. 전신 강직간대발작이 소발작 전에 혹은 소발작이 빈번한 소아기에 드물게 동반될 수 있다. 더 흔하게는 전신 강직간대발작이 청소년기에 시작되는데, 이런 경우 보통 소발작이 호전된 후 시작하며 특발 전신 뇌전증으로 이행하게 된다.

뇌파의 배경파는 정상이나, 21%–30% 가량에서 후두부 간헐적 율동성 델타 활동(occipital intermittent rhythmic delta activity)이 관찰되며, 2.5–4 Hz의 notched delta파로 확인된다. 3 Hz의 전신 극서파가 관찰되며, 수면 시 분절된 형태의 국소 또는 다초점 극파로 관찰된다. 기면과 수면 상태에서 다발극파가 관찰되며, 간헐적 빛 자극 시 21%에서 전신 극파가 유발될 수 있다. 발작하는 동안에는 규칙적인 3 Hz (2.5–4 Hz)의 전신 극파가 확인되며, 과호흡으로 유발된다. 뇌 영상검사는 정상이며, 유전자 검사를 진단에 필수로 여기지는 않는다. 다만, 몇 가지 유전자 (e.g., GABRG2, GABRA1, SLC2A1)가 CAE와 연관된다 보고되었으며,^22,^25,²⁶4세 이전 발생하는 소발작의 경우 유전자 검사를 고려해야 한다. 그 외에도 인지기능장애, 운동장애, 약물 저항성 발작, 발작의 강한 가족력을 나타내는 경우 유전 변이와 연관될 수 있다.^27,²⁸특히 소발작을 나타내는 소아에서 학습장애를 동반하는 경우 유전자 복제수 변이(copy number variant) 확인을 위한 염색체 마이크로어레이(chromosome microarray) 검사를 고려해야 한다.²⁹소발작은 약물에 반응이 좋으며, 60%의 환자가 초기 청소년기에 호전된다.^30,³¹이외 나머지 환자들은 다른 형태의 특발 전신 뇌전증으로 이행된다. 운동성 자동증이 동반되지 않은 경우에는 발작 조절에 대한 예후가 불량할 수 있다.

2) 안검 근간대 뇌전증(epilepsy with eyelid myoclonia)

EEM은 이전 Jeavons 증후군으로 알려졌던 뇌전증 증후군으로, 눈을 감거나 빛 자극 시 발생하는 소발작 및 반복되는 눈꺼풀(안검) 근간대발작이 특징이다. 눈꺼풀 근간대발작은 각성 시 뚜렷하게 나타난다. 발작 발생 시 빛이 비치는 쪽으로 고개를 돌리는 움직임이 해를 찾는 움직임처럼 보여 ‘해바라기 증후군’이라 언급되기도 하였다. 몇몇 뇌전증 센터에서 보고된 바에 따르면 모든 뇌전증 사례의 1.2%–2.7%로 추산되나 현재까지 발생률과 관련된 인구 기반 연구는 없다.³²평균 발병 연령은 6–8세이며 2–14세까지 관찰될 수 있고, 성비는 여아가 남아에 비해 2배 높게 나타난다.³³주산기 및 출생력 상 정상이며, 발달과 인지능력도 정상이다. 열성경련이 3%–13% 정도 발생할 수 있다.³⁴뚜렷한 빛 자극에 의해 발작이 유발되는 비율의 절반 정도가 인지기능장애 또는 주의력장애를 보이나, 신경학적 진찰상 정상이다. 짧고 반복적인 3–6 Hz 간격의 규칙적인 눈꺼풀 근간대발작과 동시에 안구의 상방 편위 및 고개의 신전이 진단에 필수적이다. 발작은 1–3초 미만으로 매우 짧으며 6초를 넘지 않는다. 하루 또는 한 시간 내에 수 차례 발생할 수 있다. 불수의적 또는 자발적으로 눈을 천천히 감거나, 밝은 빛에 노출될 때 발작이 유발되는 특징이 있다. 의식은 대부분 유지되며 의식소실이 발생하더라도 경미하여 환자 본인이 인지하지 못할 수 있다. 20% 정도에서 눈꺼풀 근간대발작 뇌전증지속상태로 진행하며, 이때 반복적인 눈꺼풀 근간대발작이 경미한 의식소실과 함께 나타난다. 일부 환자에서는 전형적인 소발작이 발생할 수도 있다. 전신 강직간대발작은 대부분의 환자에서 관찰되며, 횟수가 잦지는 않으나 빛 자극, 수면 박탈, 음주로 인해 유발될 수 있다.

뇌파의 배경은 정상이며, 3–6 Hz의 빠르고 불규칙한 전신 다극파 복합체가 관찰된다. 눈을 감거나 간헐적 빛 자극에 의해 발작파가 활성화되며, 이러한 빛 자극 및 눈 감음에 대한 민감성은 나이가 들면 감소할 수 있다. 과호흡에 의해 발작파가 유발되는 경우도 있다. 수면 시에는 전신 극서파 활동이 짧고 분절되어 나타나고, 이때는 국소 또는 다초점 극서파 복합체로 관찰되나 한 부위에 국한되지는 않는다. 눈꺼풀 근간대발작 때 뇌파상 고진폭의 불규칙한 전신 다극파 또는 다극서파 복합체가 관찰되며 이후 3–6 Hz의 규칙적인 극파 또는 다극서파 복합체가 관찰된다. 빛을 완전 차단할 경우 눈꺼풀 근간대발작은 종료된다. 대부분 뇌 구조적 이상은 관찰되지 않아 뇌 자기공명영상검사가 진단에 필수는 아니다. 가족력 상 발작 또는 뇌전증을 앓았던 비율이 25%–83% 가량 관찰되며, 20%의 경우 특발 전신 뇌전증 증후군의 가족력이 관찰되고, 거의 반 수의 환자에서 열성경련 플러스가 확인되었다.³⁵DEE가 관찰되는 환자 중, CHD2, SYNGAP1, NEXMIF 유전 변이가 관련 있다.^36-³⁸

3) 근간대 소발작 뇌전증(epilepsy with myoclonic absence)

EMA는 근간대 소발작이 빈번하게 발생하는 뇌전증으로, 정확한 발생률은 밝혀지지 않았으나 전체 뇌전증의 0.5%–1% 정도에서 관찰된다는 보고가 있다.³⁹호발 연령은 7세 가량이며, 1–12세까지 유발될 수 있다. 남아 비율이 70%로 우세하며, 과거력상 특이 사항이 없으나 환아의 반 수에서 발달지연이 관찰되며 70%에서 인지기능장애가 관찰된다. 신경학적 검사는 정상이다. 근간대경련소발작이 진단에 필수적이며, 소발작 시 3 Hz의 규칙적인 상지 떨림과 동시에 팔의 강직성 외전이 관찰된다. 발작은 갑작스럽게 시작하고 멈추며 10–60초 가량 지속되고, 하루에 여러 차례 발생할 수 있으며 의식소실이 다양한 범위로 동반될 수 있다. 호흡의 변화나 요실금, 자동증 등이 동반될 수 있으며, 전신 강직간대발작이나 무긴장발작 등도 나타날 수 있으나 여러 유형의 발작이 확인되는 경우 불량한 예후를 시사한다.

뇌파의 배경파는 정상이며, 3Hz의 전신 극파 또는 다발극서파 복합체가 발작 간기에 관찰된다. 전신 극서파, 그리고 근간대경련소발작은 과호흡에 의해 유발될 수 있으며, 간헐적 빛 자극, 수면 박탈, 기면, 수면에 의해 전신 극서파가 활성화될 수 있다. 근간대경련소발작을 하는 동안 규칙적인 3 Hz의 전신 극서파 복합체가 관찰되며, 근간대 수축이 발생한 이후 다음 수축이 발생하기 전까지 일정 시간 동안 근긴장이 증가한 상태로 유지될 수 있다. 뇌 자기공명영상검사는 정상이나 경미한 대뇌 위축이 동반될 수 있다. 20%에서 전신 발작의 가족력이 관찰된다.⁴⁰40%의 환자에서 발작이 호전되나, 근간대경련소발작이 지속되는 경우 다른 DEE로 진행할 수 있다. 근간대경련소발작이 유일한 발작 유형인 경우 항경련제에 반응이 좋아 보다 양호한 예후를 가진다.

3. 소아기 발병 발달/뇌전증 뇌병증(developmental and/or epileptic encephalopathies with onset in childhood)

뇌전증 뇌병증(epileptic encephalopathies)은 뇌전증 발작 자체가 잠재된 병인에서 예측되는 정도 이상의 심각한 인지 및 행동장애를 유발하는 질환으로 정의할 수 있다. 즉, 잠재된 병인 단독만으로는 동반된 인지 및 행동장애를 설명할 수 없으며, 반복되는 발작과 뇌파 이상이 발달지연 혹은 퇴행과 연관되는 것이 특징이다. 2017년 뇌전증 분류에서 추가된 ‘발달(developmental)’이라는 개념은 뇌전증 뇌병증과 함께 기저 원인에 이차적으로 비정상적 발달이 동반되는 경우로 제시되었다. 이 개념은 많은 병원성 유전 변이가 그 자체로 발달장애를 유발하고 뇌전증 뇌병증이 이러한 기존 장애에 중첩되어 발달적 예후에 추가적인 영향을 미치기 때문에 도입되었다.¹‘발달 뇌병증(developmental encephalopathy)’은 빈번한 뇌전증성 활동 없이 발달장애를 보이는 경우 언급될 수 있으며, 인지기능장애가 있는 소아나 성인이 여기에 해당한다. 발달 단계가 완료된 성인의 경우 보다 확대된 개념으로 ‘진행된 신경학적 악화를 수반한 뇌전증 증후군(epilepsy syndromes with progressive neurological deterioration)’으로 분류할 수 있으며, 이는 성인의 FIRES 또는 Rasmussen 중후군에도 적용할 수 있다.

1) 근간대 무긴장발작 뇌전증(epilepsies with myoclonic atonic seizures)

EMAtS는 Doose 증후군으로 알려졌던 증후군으로, 초기 소아기에 발작이 시작된다. 소아기 뇌전증의 2%를 차지하며, 소아 만 명당 1명의 비율로 발생한다.⁴¹발작은 보통 2세에서 6세 사이에 시작하며, 6개월에서 8세까지도 발병할 수 있다. 남아에서 우세하게 확인되며, 환자의 1/4 에서 열성경련의 과거력이 확인된다. 2/3에서 발작 발생 이전의 발달은 정상이었으며, 신경학적 진찰에서 이상 소견은 없다. 발작이 진행되면서 발달의 정체 혹은 퇴행이 동반되고, 발작이 조절되면서 발달도 호전된다. 발병 당시에 중등도 이상의 발달지연이 있을 경우 진단에 주의가 필요하다. 근간대 무긴장발작이 진단에 필수적이며, 주로 근위부 근육에서 짧은 근간대발작이 약한 발성과 함께 발생하고 뒤이어 매우 짧은 무긴장이 동반된다. 무긴장이 약하게 동반되는 경우 고개 떨굼으로 보이며, 현저하게 동반되는 경우 갑자기 쓰러지는 모습으로 관찰된다. 근간대발작, 무긴장발작, 전신 강직간대발작 등이 단독으로 나타날 수 있다. 강직발작은 일부 환자에서 동반되는데, 이 경우 예후가 불량하다. 비경련 뇌전증지속상태가 흔하게 나타나며, 의식소실이 수 시간에서 수일 지속되며 비정형 소발작, 근간대발작, 무긴장발작이 나타나고, 졸림, 침흘림, 구음장애, 얼굴과 팔의 뚜렷한 근간대가 확인된다.

뇌파의 배경파는 정상으로 연령에 맞는 후두부 우성 리듬이 관찰되나 단일 형태의 양측 두정엽에 theta 리듬이 특징적이다. 발작 횟수가 증가하는 경우 고진폭의 전신 서파가 보일 수 있다. 발작 간기에는 2–6 Hz의 전신 극서파 또는 다발 극서파 복합체가 2–6초간 지속되며, 수면 시 활성화되고 과호흡으로 유발된다. 불규칙한 전신 극서파가 지속되는 경우, 비경련 뇌전증지속상태를 의심해야 한다. 근간대 무긴장발작이 발생하는 동안 전신 다발극파 또는 전신 극파가 근간대발작과 함께 관찰되며, 무긴장 상태에서 동반된 고진폭의 서파가 뒤따른다. 비경련 뇌전증지속상태인 경우 고진폭(2–3 Hz)의 불규칙한 전신 극서파가 느린 배경파와 함께 관찰된다. 뇌 자기공명영상검사는 정상이다. 열성경련 가족력이 1/3에서 관찰되며, 이는 양호한 장기 예후와 관련이 있다. 연관된 여러 유전 변이로는 SCN1A, SCN1B, SCN2A, STX1B, SLC6A1, CHD2, SYNGAP1, NEXMIF, KIAA2022 등이 있으며, 근간대 무긴장발작 뇌전증의 5% 가량이 SLC2A1 유전 변이로 인한 GLUT1 결핍으로 확인되었다.^36-^38,^42-⁴⁷발작이 고빈도로 발생하는 동안 항경련제에 반응하지 않고, 비경련 뇌전증지속상태가 반복될 수 있다. 이 시기에 발달은 정체되거나 퇴행하며, 특히 행동 및 수행 기능의 이상이 두드러지고 과잉행동이나 공격적인 성향 및 수면장애가 나타날 수 있다. 발작이 조절된 이후에는 동반 이상도 호전된다. 초기에는 발작이 항경련제에 대한 반응이 떨어지나, 2/3에서 발병 3년 이내에 발작이 호전되어 항경련제 감량 및 중단이 가능해진다.⁴⁸발작이 조절되며 뇌파도 호전되며 발달도 진전된다. 강직발작, 반복되는 비경련 뇌전증지속상태, 매우 빈번하거나 거의 지속되는 불규칙적 전신 극서파, 느린 극파 또는 전반돌발속파는 불량한 예후를 시사하는 인자들이다.

2) 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut syndrom)

LGS는 광범위한 병인과 연관된 DEE로, (1) 18세 이전에 시작된 약물 저항성을 보이는 다양한 형태의 발작(반드시 강직발작이 동반되어야 함), (2) 인지 및 행동장애 동반(발병 초기에는 동반되지 않을 수 있음), (3) 뇌파에 전반적 느린 극서파 및 전반돌발속파를 특징으로 한다. 많은 임상의들이 LGS라는 용어를 쓰러짐을 동반한 심한 조기발병 난치성 뇌전증을 기술하기 위해 사용하고 있으나 이는 맞지 않다. 이러한 접근은 LGS의 고유한 특징을 인식하게 하지 못할 뿐 아니라 일반적으로 보다 나은 예후를 보이는 EMAtS 및 다른 소아기에 발병하는 심한 뇌전증과의 감별을 어렵게 한다. 발병 초기에는 임상적, 뇌파적 특징이 모두 관찰되지 않을 수 있다. 어린 소아의 경우 모든 특징이 나타나지 않더라도 특징적인 발작을 나타내는 경우 LGS로 이행하는지 추적 관찰이 필요하다.

발생률은 뇌전증의 1%–2% 가량이며, 발작 발생 초기에 진단되는 경우는 0.6% 정도이다. LGS는 심한 영아기 뇌전증 증후군에서 이행되는 경우가 흔한데, 영아 연축의 경우 약 20% 가량이 LGS로 이행한다. 궁극적으로 뇌전증이 있는 모든 소아의 3.6%, 영아기부터 발작이 시작된 소아의 19%가 LGS로 이행한다.^49,⁵⁰발작 시작 연령은 18개월에서 8세 사이이나 호발 연령은 3–5세이며, 남아에서 약간 우세하게 발생한다. 기저질환과 연관된 신경학적 이상이 흔히 동반된다. 대부분의 LGS 소아들은 발작이 시작되기 전부터 발달장애가 동반되어 있으며, 발작이 빈번하게 발생하면서 발달이 정체되거나 퇴행하게 된다. LGS의 거의 모든 예에서 약물 저항성의 경련이 성인기까지 지속된다. 시간이 경과함에 따라 모든 환자들의 90% 이상에서 중등도 이상의 인지기능장애를 동반한다. 과잉행동 및 공격성을 나타내는 행동장애와 자폐스펙트럼장애, 수면장애가 흔하게 동반된다.^51,⁵²

강직발작은 진단에 필수 조건이다. 강직발작은 전신 축과 상하지 근육의 수축이 증가된 상태로 3초에서 2분까지 지속되는 양상으로, 주로 수면 시 관찰된다. 미약하게 상방으로 안구 편위가 관찰되며, 얼굴 찡그림이나 짧은 울음, 무호흡, 상하지의 외전 또는 상지를 올리며 떨거나 머리나 몸통을 굴곡하는 움직임이 함께 나타난다. 서 있는 자세에서 발생하는 경우 몸의 균형을 잃는 넘어짐 발작(drop attack)이 관찰되며, 이 때 외상을 입을 수 있다. 강직발작과 함께 다른 유형의 발작 동반이 진단에 필수적이다. 다른 유형의 발작에는 비정형 소발작, 무긴장발작, 근간대발작, 의식소실을 동반한 국소 발작, 전신 강직간대발작, 비경련 뇌전증지속상태, 뇌전증 연축 등이 해당한다.

뇌파의 배경파는 전반적인 theta–delta파가 확인되며, 기저 병인에 따라 국소 부위에서 관찰될 수도 있다. 발작 간기에 관찰되는 특징적인 두 가지 뇌파 유형이 진단에 필수적이다. 첫 번째는 전반적 느린 극서파로, 70 ms 미만의 극파 또는 70–200 ms의 예파에 고진폭의 서파가 따라오는 형태로, 2.5 Hz 이하의 양측 동기화 양상으로 나타난다. 어린 나이에 빈번하게 관찰되며, 청소년 및 성인기에는 빈도가 줄어든다. 두 번째는 전반돌발속파로, 수면 시 10 Hz 이상의 전반적 또는 양측 속파가 폭발적으로 나타나며 수초 정도로 짧게 지속되는 양상이다. 그 외 국소 또는 다초점 느린 서파도 관찰될 수 있다. 강직발작 시 양측으로 10 Hz 가량의 고빈도 속파가 관찰되며, 일시적으로 진폭이 줄었다가 점차 증가하는 양상의 리듬이 따라온다. 이 때 환자는 짧게 숨을 멈추거나 전신 근육이 수축하는 양상이 나타난다. 이러한 특징들 때문에 수면 뇌파는 다른 뇌전증 증후군과 LGS를 감별하는 데 도움이 된다.

뇌의 구조적 이상이 흔하게 동반되므로 뇌 자기공명영상검사가 강하게 추천되며, 주로 국소 또는 전반적인 대뇌 피질 형성 이상 또는 결절성 경화증, 종양, 저산소성 뇌병증과 같은 후천적 뇌손상 등이 관찰될 수 있으나, 늦은 나이에 발병하는 경우 정상일 수 있다. 많은 유전자의 병원성 변이가 LGS와 연관이 있으며, 유전 변이는 주로 de novo이다.⁵³다양한 염색체 이상이나 복제수 변이가 LGS와 관련이 있으므로 염색체 마이크로어레이는 필수적이다. 특히 임상 소견이나 영상검사에서 원인을 찾을 수 없는 경우 다양한 차세대 시퀀싱 접근 방식(이상적으로는 전장엑솜분석 또는 뇌전증 유전자 패널)을 고려할 수 있다. 또한, 기저 병인을 시사하는 구조적 뇌질환을 동반한 경우에도 유전자 검사를 시행해야 한다. 신경대사질환을 동반하는 경우도 드물게 있어 영상검사 또는 유전자 검사상 뚜렷한 이상이 확인되지 않은 경우, 대사 검사를 고려해야 한다.

3) 수면 활성 극서파 발달/뇌전증 뇌병증(developmental/epileptic encephalopathy with spike-and-wave activation in sleep)

인지, 언어, 행동, 운동 발달 퇴행의 다양한 조합과 함께 수면 중 뚜렷한 극서파가 활성화되는 특징을 가진 뇌전증 증후군이다. 수면 활성 극서파 뇌전증 뇌병증(epileptic encephalopathy with spike-and-wave activation in sleep, EE-SWAS)는 정상 발달과 함께 비 렘(non-rapid eye movement, N-REM) 수면기에 느린 극서파(1.5–2 Hz)가 관찰되는 경우이며, 수면 활성 극서파 발달/뇌전증 뇌병증(developmental EE-SWAS, DEE-SWAS)는 이미 신경발달 증후군이 동반된 상태에서 지속적인 인지, 언어, 행동, 운동의 장애와 더불어 수면 시 극서파 활성이 동반되는 상태를 뜻한다. 과거 서파 수면 시의 지속적 극서파를 동반한 뇌전증(epileptic encephalopathy with continuous spike-and-wave in sleep)과 비정형 양성 부분 뇌전증(pseudo-Lennox syndrome)라고 불리던 경우를 대체하는 증후군이다. Landau-Kleffner 증후군은 EE-SWAS의 하위 유형으로 후천적 실어증을 동반한 언어 지연이 특징이다.

전체 뇌전증의 0.5%–0.6%를 차지하며, 호발 연령은 4–5세이나 2–12세까지 발병할 수 있다. 발작 발생 이후 1–2년 내 수면 시 지속되는 극서파가 뇌파에서 확인되며, 이때 인지 및 행동의 정체 또는 퇴행이 동반될 수 있다. 성비는 동일하며 주산기 및 출생력은 대부분 정상이다. 선천성 혹은 후천성 구조적 뇌병변이 있을 시 발병 위험이 증가하므로 뇌 자기공명영상검사가 추천된다. 신경학적 진찰이나 발달은 정상일 수 있으나 동반된 뇌의 구조적 병변에 따른 이상 소견이 나타날 수 있다. 진단에 필수적인 발작 유형은 없으며 기저 병인에 따라 발작의 유형은 달라진다. 뿐만 아니라 임상적인 발작이 없는 환자에서도 EE-SWAS와 DEE-SWAS가 발생하기도 한다. 증후군의 초기 시기인 2–5세 경에는 대부분의 환자에서 발작은 빈번하지 않으며 약물로 조절된다. 초기에는 일반적으로 국소 운동 발작과 양측 강직간대발작이 동반된다. 다양한 유형의 발작으로 이행되면서 발작은 전형적으로 악화된다. 이 시기 나타나는 경련으로는 국소 발작, 전형적 혹은 비정형적 소발작, 무긴장발작, 음성 근간대발작을 동반하는 국소 운동 발작 등이 있다.

수면 뇌파가 진단에 필수적이다. DEE-SWAS 및 EE-SWAS와 연관된 뇌파 패턴은 수면 시 전기적 뇌전증지속상태(electrical status epilepticus in sleep, ESES)이다. 역사적으로 ESES는 거의 지속적인 뇌전증모양 활동(epileptiform activity)이 서파 수면의 85% 이상을 차지하는 것으로 정의하지만, 그보다 적은 비율도 인지 및 행동의 퇴행과 연관될 수 있다. EE-SWAS는 정상 발달 환자에서 느린(1.5–2 Hz) 극서파 복합체가 N-REM기에 뚜렷하게 활성화되며, 이 특징은 N-REM 2기에서 전형적으로 나타난다. 정상 수면 구조는 관찰되지 않고 수면 시 지속되는 서파는 전반적으로 발생하나 부분적으로 나타날 수도 있으며, 이러한 뇌전증모양 활동은 렘(rapid eye movement) 수면 때 소실되거나 약화된다. 각성 시에는 국소 또는 전반적인 서파와 함께 국소 및 다초점 극파가 확인되나, 정상인 경우도 있다. 50% 정도의 환자에서 발작의 가족력이 있으며,⁵⁴연관된 주요 유전 변이로는 GRIN2A가 있다.³뇌 구조적 병변이 있더라도 사춘기에 접어들면서 발작은 호전되며, 수면 시 지속되는 서파도 사춘기 경 호전된다. 인지 및 행동장애도 뇌파의 호전과 함께 개선된다. 그럼에도 불구하고 많은 환자에서 후유 장애가 동반되는데 약 절반 정도는 독립적 생활에 지장을 줄 정도의 심한 장애를 겪게 된다. EE-SWAS와 DEE-SWAS의 기간과 원인이 인지기능과 관련된 가장 중요한 예후 인자이다. 인지기능과 관련하여 불량한 예후는 증상이 2년 이상 지속되거나, 발작 및 뇌파 이상이 어린 나이에 발생하는 경우이다. 조기 진단으로 치료가 빨리 시작되는 경우 장기 예후는 개선될 수 있으나, 일부에서 발작 및 뇌파 이상이 호전되어도 장애가 잔존하여 발병 후 수 개월에서 최대 7년까지도 지속될 수 있다.

4) 열 감염 관련 뇌전증 증후군(febrile infection-related epilepsy syndrome)

FIRES는 반복되는 난치성 국소 발작이 동반되는 급성 뇌염으로 학령기에 발생하는 예후가 불량한 뇌전증 뇌병증이다. 백만 명당 1명의 비율로 추산되며, 평균 8세 전후인 학령기 소아에서 발병할 수 있고 2세에서 17세까지도 발병할 수 있다.⁵⁵2세 이하의 발병은 매우 드물며 남아에서 약간 우세하게 나타나고, 주산기 및 발달력은 정상이다. 대부분 발작 발생 24시간에서 2주 이전 상기도 감염 또는 위장관 감염이 선행된 이력이 있으며, 발작 발생 시점에 발열이 지속 또는 호전될 수 있다. 약물 투여에도 발작은 지속되어 뇌병증이 진행되며 일시적인 Todd 마비가 관찰될 수 있다. 국소 또는 다초점 발작이 진단에 필수적이며, 이러한 국소 발작이 양측 강직간대발작으로 이행하기도 한다. 흔한 발작 증상은 안구 편위와 반측 안면 연축이다. 발작은 24시간 이상 지속되는 초난치성 뇌전증지속상태(super-refractory status epilepticus)로 급격하게 악화된다.

뇌파의 배경파는 서파와 다초점성 이상을 동반한다. 전두엽 및 중심부에 1–3 Hz의 delta 활동에서 15–18 Hz의 beta파형이 혼합되어 나타나는 돌발성 extreme delta brush가 반복적으로 나타나며, 발작 조절을 위한 진정 약물 투여 시 변형될 수 있다. 진단을 위해 비디오 뇌파를 지속적으로 모니터링할 경우 처음 며칠부터 몇 주까지 발작이 지속되며, 다초점 무증상 발작 및 임상 발작이 반복하여 나타난다. 발작 시에는 10 Hz 이상의 저중강도 진폭의 국소 파형이 규칙적 극파 또는 극서파로 나타나며, 한쪽 반구에서 시작되어 반대쪽 반구로 넘어가 지속될 수 있다. 급성기에 뇌 자기공명영상검사는 정상을 보이나 1/3에서는 양측 측두엽, 기저핵, 시상 부위의 T2 조영증강이 관찰된다. 만성기에는 다양한 정도의 전반적인 대뇌 위축이 관찰되며, 주로 측두엽, 기저핵, 뇌실주위 백질, 해마, 대뇌피질 등에서 뚜렷하게 관찰된다.⁵⁶뇌척수액검사가 감염 질환을 배제하기 위해 필요하다. 뇌척수액 성상 분석상 대부분 정상이나 경미한 백혈구 증가가 관찰될 수 있다. 그 외 뇌척수액 내 단백질, 젖산 수치는 정상이며, oligoclonal band는 음성이다. 관련된 특정 항체는 현재까지 밝혀지지 않았으나 Th1 chemokines (CXCL9, CXCL10) 등이 뇌척수액 내에서 뚜렷하게 증가했다는 보고가 있으며, interleukin-1 receptor antagonist의 기능적 결함으로 인한 과도한 신경면역반응이라 보고된 바 있다.^57,⁵⁸

예후는 대체로 불량하다. 급성기에는 발작이 1–12주까지 지속될 수 있어 경과 악화 및 사망률이 뚜렷해진다. 패혈증과 같은 합병증 혹은 조절되지 않는 뇌전증지속상태로 인해 급성기의 사망률은 약 10%에 육박한다. 급성기를 지나 생존한 경우 만성기에는 약물저항성 다초점 발작과 다양한 범위의 인지기능장애 또는 학습장애가 남게 된다. 어린 나이에 발병하거나 약물로 인해 돌발파억제 혼수(burst-suppression coma) 상태가 장기간 유지되는 경우 예후는 불량하다. 생존한 경우 주의력 및 공격성 관련 행동 문제 및 운동장애 등이 관찰될 수 있다. 관련된 특이 유전 변이와 발작에 대한 가족력은 현재까지 밝혀지지 않았다.

5) 편측발작-편마비-뇌전증 증후군(hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome)

HHE는 영아기 또는 초기 소아기에 발병하는 국소 운동 발작 지속상태로, 4세 이전 열성질환과 관련된 국소 간대발작 지속상태로 시작한다. 지난 30년간 의료설비가 잘 구축된 국가에서 뇌전증지속상태를 위한 집중적인 치료를 개시하며 발생률은 뚜렷하게 감소하였다. 성별의 비는 큰 차이가 없고 주산기 및 발달력은 정상이다. 4세 이전에 발생한 열성경련 지속상태 이후 지속적 편측마비가 동반되는 경우 반드시 의심해야 한다. 간대성 열성경련 지속상태로 증상이 시작되며, 국소 발작 이후 수개월에서 수년 동안 발작 없이 지내다 이후 점차 국소경련 및 국소 또는 양측 강직간대발작이 관찰되며 약물에 저항을 나타낸다. 발작은 단독으로 측두엽에 국한될 수 있으나 외측두엽 부위 또는 다초점 부위로도 나타날 수 있다. 발작 시 뇌파에서 2–3 Hz의 규칙적 서파가 편측에서 시작하여 양측으로 진행할 수 있으며 10 Hz로도 관찰된다. 배경파는 발병 시 정상이나 만성기를 지나며 발작파와 함께 점차 느려지고 편측 반구에 뚜렷하게 관찰된다.

뇌 자기공명영상검사에서는 편측 반구에 뚜렷이 나타나는 피질하백질 또는 전반적인 T2 조영증강이 확인되며, 부종은 종양효과를 나타내 뇌탈출을 야기할 수 있다. 편측반구에 N-acetyl-aspartate와 젖산의 증가가 핵자기공명분광법(nuclear magnetic resonance spectroscopy)에서 관찰되기도 한다. 뇌전증지속상태가 8–15일 가량 지속되는 경우, 세포 독성 부종이 감소하며 전반적인 위축은 호전되나 뇌 용량의 감소가 확인되며, 1개월 이후에는 대뇌반구 위축이 뚜렷이 확인된다. 해마 경화는 흔하게 동반될 수 있다. 유전 및 대사, 면역질환에 대한 검사는 정상이다. 대부분의 환자가 영구적인 운동장애를 가지나, 20%에서 경미한 운동장애 또는 완전 호전될 수도 있다.⁵⁶증상 호전 2개월 이내에 실어증이 1/4에서 나타나며 지속될 수 있다. 뇌전증지속상태 발생 3년 이내에 85%가 국소 발작을 보이며, 만성기에 발생하는 국소 발작은 약물에 저항을 나타내므로 대뇌반구절제술(hemispherectomy)을 고려할 수 있다. 다양한 정도의 인지기능장애가 흔히 동반된다.⁵⁹

결론

특정 뇌전증 증후군으로 분류하고, 그에 적합한 진단 근거를 찾는 과정은 치료와 예후를 예측하는 데 있어 중요하다. 특히 병력 및 발작 유형과 뇌파 분석은 보다 정확한 진단에 접근하여 장기 예후를 예측하고, 분류에 맞는 적절한 치료 방법을 선택하는 데 도움을 준다. 연령에 따라 자연호전되는 뇌전증으로 분류되는 경우, 불필요한 항경련제 투여 및 침습적 또는 고비용 검사를 피할 수 있다. 본 보고서는 발작 양상을 표현하는 용어 대부분을 2017년 분류 체계에 따라 기술하였으나, 기존의 양성(benign) 또는 특발성(idiopathic) 국소 뇌전증 대신 자연호전 국소 뇌전증(SeLFEs)으로 수정하여 이 질환군들의 자연경과 및 임상적 표현형을 반영하였다. 또한 이전 서파 수면 시의 지속적 극서파를 동반한 뇌전증, 수면 시 전기적 뇌전증지속상태, Landau-Kleffner 증후군 등을 인지의 퇴행과 특징적인 뇌파 패턴의 두 가지 필수적 요소로 구성된 DEE-SWAS와 EE-SWAS로 대체하여 보다 단순하게 분류하여 정리하였다. 본 종설은 소아 뇌전증 환아를 돌보는 의료 전문인과 가족들이 다양한 뇌전증의 분류에 대하여 쉽고 정확하게 이해하는 데 도움을 주고자 한다.

앞으로 보다 지속적이고 장기적인 추가 연구들을 통해 본 보고서에서 제시된 뇌전증 증후군의 정의를 증명하여야 한다. 전장엑솜분석 기법을 포함한 분자생물학적 기법의 도입으로, ILAE에서 수년에 걸쳐 진행한 뇌전증의 정의 및 분류는 추가 유전 변이의 정보가 점차 더해지며 여전히 현재 진행형이라 볼 수 있다. 추후 관련 원인과 특정 뇌전증 증후군을 연결하고 규명하려는 노력이 지속적으로 필요하며, 특정 병인과 관련된 임상 진단을 보다 조기에 가능케 하여 신속하고 정확한 치료를 향해 나아가야 할 것이다.

Supplementary material

Supplementary Fig. 1. can be found via https://doi.org/10.35615/epilia.2023.00403.

Supplementary Fig. 1.

Self-limited focal epilepsies of childhood (SeLFE) syndromes.

epilia-2023-00403-Supplementary-Fig-1.pdf

NOTES

Conflicts of interest

No potential conflicts of interest relevant to this article was reported.

Funding

None.

Author contributions

Conceptualization: SHL. Supervision: JSY. Writing–original draft: SHL. Writing–review & editing; JSY. All authors read and approved the final manuscript.

Table 1.

ILAE classification of childhood epilepsy syndrome

Types	Formerly known as	Mandatory seizure types	Mandatory EEG features
Self-limited focal epilepsies (SeLFEs)
SeLECTS	Childhood epilepsy with centrotemporal spikes, (benign) Rolandic epilepsy, (benign) epilepsy with centrotemporal spikes	Focal seizures with dysarthria, sialorrhea, dysphasia, unilateral clonic or tonic-clonic movement of mouth in wakefulness or sleep and/or nocturnal focal to bilateral tonic-clonic seizures in sleep only	High-amplitude, centrotemporal biphasic epileptiform abnormalities
		If seizures occur during sleep, they are seen within 1 hour of falling asleep or 1–2 hours prior to awakening
SeLEAS	Panayiotopoulos syndromes, early-onset (benign) occipital epilepsy	Focal autonomic seizures, with or without impaired awareness	High-amplitude, focal or multifocal epileptiform abnormalities that increase in drowsiness and sleep
		Autonomic symptoms often involve prominent retching and vomiting, but may also include malaise, pallor, flushing, abdominal pain, pupillary or cardiorespiratory changes
COVE	Late-onset (benign) occipital epilepsy or idiopathic childhood occipital epilepsy-Gastaut type	Focal sensory visual seizures with elementary visual phenomena (multicolored circles), with or without impaired awareness, and with or without motor signs (deviation of the eyes or turning of the head)	Occipital spikes or spikes-and-wave abnormalities (awake or sleep)
		Seizures arise predominantly or exclusively from wakefulness
POLE	Idiopathic photosensitive occipital lobe epilepsy	Focal sensory visual seizures which may evolve to bilateral tonic-clonic seizures	Occipital epileptiform abnormalities facilitated by eye closure
		Seizures are triggered by photic stimuli, such as flickering sunlight
Genetic generalized epilepsies
CAE	Pyknolepsy, petit mal	Typical absence seizures	Paroxysms of 3 Hz (range, 2.5–4 Hz) generalized spike-wave at the start of the absence (may have been obtained historically)
EEM	Jeavons syndrome	Eyelid myoclonia	Eye closure and intermittent photic stimulation elicits fast (3–6 Hz) generalized polyspikes or polyspike-and-wave complexes
EMA	Bureau and Tassinari syndrome	Myoclonic absence seizures as predominant type	Regular 3-Hz generalized spike-and-wave pattern time-locked with myoclonic jerks
Developmental and/or epileptic encephalopathies (DEEs)
EMAtS	Doose syndrome	Myoclonic-atonic seizures	Generalized 2–6-Hz spike-wave or polyspike-and-wave abnormalities
LGS	No change	Tonic seizures	Generalized slow spike-and-wave complexes of <2.5 Hz (or history of this finding on prior EEG)
		In addition to tonic seizures, at least one additional seizure type must be present, which may include any of the following: atypical absences, atonic, myoclonic, focal impaired awareness, generalized tonic-clonic, nonconvulsive status epilepticus, epileptic spasms	Generalized paroxysmal fast activity in sleep (or history of this finding on prior EEG)
DEE-SWAS EE-SWAS Landau-Kleffner syndrome (subtype of EE-SWAS)	Epileptic encephalopathy with continuous spike-and-wave in sleep, atypical (benign) partial epilepsy (pseudo-Lennox syndrome)	Alerts*: tonic seizures during sleep	Slow (1.5–2 Hz) spike-and-wave abnormalities in N-REM sleep
			Abnormalities are markedly activated in sleep
FIRES	AERRPS, DESC	History of nonspecific febrile illness in the 2 weeks preceding seizure onset	Slowing of the background activity with multifocal epileptiform abnormalities and frequent, focal electrographic and electroclinical seizures
		Focal and multifocal seizures that often evolve to bilateral tonic-clonic seizures
		Seizures progress in frequency and severity to culminate in superrefractory status epilepticus typically within 2 weeks of onset
HHE	No change	Diagnosis requires both a history of acute and chronic stage disease	Slowing of background activity over the affected hemisphere
		‧ Acute stage: episode of febrile, hemiclonic status epilepticus, which is immediately followed by permanent hemiparesis	Focal or multifocal epileptiform abnormalities over the affected hemisphere in the chronic phase
		‧ Chronic stage: after a variable time (usually <3 years after initial status epilepticus), unilateral focal motor of focal to bilateral tonic-clonic seizures appear

ILAE, International League Against Epilepsy; EEG, electroencephalogram; SeLECTS, self-limited epilepsy with centrotemporal spikes; SeLEAS, self-limited epilepsy with autonomic seizure; COVE, childhood occipital visual epilepsy; POLE, photosensitive occipital lobe epilepsy; CAE, childhood absence epilepsy; EEM, epilepsy with eyelid myoclonia; EMA, epilepsy with myoclonic absence; EMAtS, epilepsies with myoclonic atonic seizures; LGS, Lennox-Gastaut syndrome; DEE-SWAS, developmental epileptic encephalopathy with spike-and-wave activation in sleep; EE-SWAS, epileptic encephalopathy with spike-and-wave activation in sleep; N-REM, non-rapid eye movement; FIRES, febrile infection-related epilepsy syndrome; AERRPS, acute encephalitis with refractory, repetitive partial seizures; DESC, devastating epileptic encephalopathy in school-aged children; HHE, hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome.

^*Alerts mean seizures rarely can be seen, not in the vast majority of cases.

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