가역적 후뇌병증 증후군(posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)은 1996년 Hinchey 등¹이 15명의 환자를 분석하여 처음으로 제안한 용어로, 고혈압과 자간증, 신장질환 환자 또는 cyclosporine, tacrolimus, methotrexate 등과 같은 면역억제제 및 세포독성 제제 치료를 받은 환자에서 나타날 수 있다. PRES 환자에서는 두통, 구역, 구토뿐 아니라 시력 저하와 발작과 같은 국소적 신경학적 이상과 함께 특징적인 뇌영상검사 이상이 동반되는데, 주로 양쪽 대뇌 후방에 국한되는 혈관성 뇌부종이다.² 대뇌피질은 백질부보다 더욱 치밀하고 조직화되어 있어 부종에 대해 저항성이 있기 때문에 PRES 발생 초기에 부종이 피질에서 먼저 시작되더라도 많은 수분이 쌓이지 못 하고, 병변이 진행되면서 피질하 백질 부위로 부종이 이동하게 되는데, 초기 연구에서는 시간이 경과한 중등도 이상의 환자들이 주로 포함되어 있어 PRES 환자에서의 부종은 피질하 백질 부위에서만 관찰된다고 오인하였다.³ 하지만, 자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI) 기술의 발전으로 fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) 영상기법이 출현하면서 PRES 환자에서 피질하 백질뿐 아니라 피질에서도 뇌 부종이 확인되었으며, 혈관의 교감신경이 상대적으로 적게 분포되어 자동조절능이 취약하여 MRI 이상 소견이 주로 나타나는 두정 후두엽 외에도 전두엽, 측두엽, 소뇌, 기저핵, 또는 뇌간에서도 병변이 보고되었다.^2,3 이러한 병변은 전형적으로는 가역적이지만, 드물게 세포독성 부종이나 뇌출혈이 동반되어 나쁜 예후를 보일 수 있다.²

PRES의 발병 기전은 아직도 명확하게 규명되지 않았지만, 오래 전부터 고혈압에 의한 혈액뇌장벽 손상으로 인해 혈관성 부종이 발생할 것이라고 생각하였다. 하지만 20%에서 30%의 환자들은 혈압이 거의 정상인 경우가 있어² 모든 PRES의 병태생리를 정확하게 설명하기 어렵다. 최근에는 혈관내피세포 손상이 PRES를 설명하는 가설로 제기되었는데,² 원인에 따라 항암제와 같은 독성 물질이나 케모카인에 의해 발생하는 세포독성 가설(cytotoxic theory)과, T세포를 경유한 면역체계의 활성을 강조한 면역원성 가설(immunogenic theory)로 나눌 수 있다.⁴ 이를 통해 다양한 항암제들의 PRES 발생 기전을 설명할 수 있는데, 저자들은 골수형성이상증후군(myelodysplastic syndrome, MDS)에서 사용되는 DNA 메틸전이효소저해제(DNA methyl-transferase inhibitors)인 데시타빈(decitabine; 5-aza-2’deoxycytidine) 치료 후 PRES가 발생한 증례를 처음으로 경험하였기에 이를 보고하고자 한다.

76세 여자 환자가 주로 좌측 팔에 나타나는 전신 간대성 경련을 주소로 타원에서 본원 응급실로 전원되었다. 환자는 당뇨와 고혈압 병력이 있었으나, 뇌졸중, 치매 등 신경과 관련 과거 병력은 없었다. 다만, 본원 내원 2년 전에 혈액검사에서 우연히 범혈구감소증 소견이 보여 시행한 골수 생검에서 다계열 이형성을 동반한 MDS로 진단받은 뒤 5개월간 cyclosporine을 투여받았지만, 효과가 없어 내원 5주 전에 중단한 기왕력이 있었다. 이후 내원 3주 전에 데시타빈을 1회 투여받았고, 다음 날 전신 위약감을 호소하여 수액 치료 후 퇴원하였으며, 당시 시행한 뇌 MRI에서 이상 소견은 보이지 않았다. 이후 더 이상의 데시타빈 투여는 없었다.

본원 내원 당시 활력징후는 혈압 110/70 mmHg, 맥박 수 122회/분, 호흡 수 24회/분, 체온 36.8°C였고, 이전 병원에서 투여한 lorazepam으로 혼돈 상태였다. 일반 혈액검사 및 생화학검사 중 백혈구 수치는 3,400/μL, 적혈구는 10.⁷ g/dL 및 혈소판은 18,000/μL로 범혈구감소증 이외에 간기능검사나 신장기능검사상 이상 소견은 없었다. 발작 원인 평가를 위해 시행한 뇌척수액 검사에서도 모든 수치가 정상 범위에 속하였다.

본원 전원 뒤 발작 소견에 대해 환자에게 뇌파검사 시행과 함께 lorazepam 2 mg을 정맥 주사하였지만 증상 호전은 없었고, 우측에서 2–3 Hz의 주기편측 뇌전증모양 방전이 지속적으로 관찰되어(Fig. 1A) levetiracetam 1 g을 부하 투여하였다. 이후 시행한 뇌 MRI의 FLAIR 영상에서 양측 두정엽, 후두엽, 측두엽에 산재한 피질하 백질 부위에 고 신호강도의 병변이 확인되었으며, 특히 이러한 소견은 우측에서 좀 더 뚜렷하였다(Fig. 2A)

상기 소견들을 종합하여 항암제에 의해 발현한 PRES로 진단하였고, 3일 동안 하루 1 g의 methylprednisolone 충격 치료 및 항경련제 투약(valproate 1,600 mg/day, levetiracetam 3,000 mg/day)을 시작하였다. 치료 후 시행한 뇌파검사(Fig. 1B)와 뇌 MRI (Fig. 2B)에서 진단 당시 보였던 이상 소견은 사라졌으며, 신경학적 증상이 없는 상태로 퇴원하였다.

데시타빈은 급성골수성백혈병과 MDS 환자에게 항암화학요법 약물로 사용되는 DNA 메틸전이효소저해제 중 하나로, 일반 세포보다 많은 양의 메틸화된 DNA를 가지고 있는 암 세포에서 탈메틸화를 촉진시켜 암 세포의 대사를 저해하는 기전을 가지고 있다. 다른 항암제에 비하여 비교적 안전한 약물⁵로 2006년도 FDA 승인을 받을 당시에는 과메틸화에 의해 동면상태인 종양 억제 유전자를 탈메틸화 기전을 통해 다시 활성상태로 만들어 종양 세포의 분화, 세포고사, 노화를 촉진하는 과정이 주목을 받았다.⁶ 하지만, 데시타빈의 정확한 항암효과 기전에 대해서는 아직 연구가 진행 중에 있으며, 최근 연구에서는 데시타빈이 부분적으로 면역반응을 활성화시키는 기전을 통해 치료 효과를 나타낸다는 주장을 제기하였다.⁷

이러한 면역반응과 관련하여 데시타빈의 드물지만 심각한 부작용 사례가 최근 보고되고 있다. 한 증례 보고에서는 약물로 인한 혈소판감소증 치료를 위해 데시타빈을 3일간 사용한 환자에게서 신 기능 악화가 발생한 뒤 조직검사로 미세혈관병증(thrombotic microangiopathy)이 진단되었다.⁸ 저자들은 정확한 발생 기전을 확인할 수는 없었지만, 데시타빈을 투여받은 환자들 일부에서 3주 안에 신장기능 이상이 있었다는 선행 연구 결과와 증례 보고의 환자에게서 미세혈관병증을 일으킬 만한 다른 선행 원인이 없었다는 것을 근거로 데시타빈을 미세혈관병증의 원인으로 추정하였다.⁸ 이번 증례에서도 환자는 데시타빈 투여 후 PRES와 관련된 증상이 3주가 지난 시점에서 발생하였는데, 이는 면역 기전이 뇌혈관 내피세포 손상을 일으키기까지 시간이 소요되기 때문인 것으로 추정된다.

PRES와 마찬가지로 악성 고혈압 환자에서 동반되는 미세혈관병증은 고혈압 이외에도 자가면역 기전, 악성종양, 약제, 임신, 이식 등 2차성 요인에 의한 미세혈관 손상으로 미세혈관용혈빈혈, 혈소판감소증이 동반되는 임상 증후군이다. PRES와 비슷한 발생 인자를 공유하는 만큼 미세혈관병증 환자들의 뇌 MRI에서 PRES가 진단되는 경우가 많이 보고되고 있다.⁹ 또한, 이 두 증후군의 조직병리 결과에서 급성 및 만성 혈관 손상이 유사하게 관찰된다는 점은 이들의 밀접한 관련성을 시사하고 있다.⁹

앞서의 증례 보고⁸에서 환자의 신장에 미세혈관병증을 초래한 내피세포의 기능 이상 기전이 이번 증례 환자의 뇌혈관 내피세포에서도 발생했을 가능성이 있지만, 정확한 발생 기전을 알 수는 없다. 하지만 이번 증례의 환자에게 PRES를 발생시킬 만한 선행 혈압 증가가 없었다는 점과 methylprednisolone 사용 후 환자의 증상이 호전되었다는 점으로 미루어, 데시타빈의 암 세포에 대한 면역원성 증진을 유도하는 일부 면역체계에 대한 작용 기전⁷으로 인해 내피세포 손상이 초래되었을 가능성을 생각해 볼 수 있다. 실제로 몇몇 항암제에서 우리 몸의 암 세포에 대한 선천 면역체계의 활성을 증가시키는 과정에서 사이토카인 생성과 내피세포의 활성으로 인해 혈관뇌장벽 손상이 나타나는 것으로 보고되고 있다.¹⁰

이와 같이 이번 증례의 PRES 발병에 면역 기전이 작용했을 가능성이 있다고 생각되어, 저자들은 그 효과에 대한 임상연구가 부족하여 PRES의 표준 치료로 알려지지 않은 methylprednisolone을 진단 초기에 투여하였다. 최근에 화학요법과 관련되어 발생한 PRES 환자 70명의 증례 보고들을 분석한 내용에 따르면, PRES로 보고되었던 70명 중 9명에서 고용량의 스테로이드가 사용되었으나 대부분의 치료 성적은 사용하지 않은 그룹과 비슷하였다. 하지만, 치료 하루 만에 신경학적인 증상이 급격하게 호전되었던 증례도 있었다.¹⁰ 물론 PRES의 치료 원칙은 고혈압 및 신부전 등 발병 위험 요인들을 엄격하게 관리하는 것이며, 모든 치료가 동시에 진행되기 때문에 methylprednisolone의 단독적인 효과를 판단하기 어려우나, 환자의 추정 발병 원인에 따라 신중하게 스테로이드 치료를 고려해 볼 수 있겠다.

데시타빈은 비교적 안정적으로 환자의 생존율을 높이는 약물로 알려져 있다. 작용 기전에 대해서는 최근까지도 연구가 진행 중이지만,⁷ 현재 MDS 환자에게 활발히 사용되고 있는 만큼 부작용에 대한 관심도 중요하다. PRES와 관련된 위험인자를 가지고 있지 않은 환자에서 데시타빈 투여 후 신경계 이상을 시사하는 증상이 나타난다면, 즉시 이에 대한 추가적인 치료 및 평가를 적극적으로 시행해야 할 것이다.