Epilepsy and COVID-19: Recent Findings and Considerations

Hyun Kyung Kim

doi:10.35615/epilia.2022.00312

Epilia: Epilepsy Commu > Volume 4(1); 2022 > Article

뇌전증과 COVID-19: 최근 발견들과 고려 사항들

Review article

Epilia: Epilepsy and Community 2022; 4(1): 13-19.

Published online: February 21, 2022

DOI: https://doi.org/10.35615/epilia.2022.00312

뇌전증과 COVID-19: 최근 발견들과 고려 사항들

김현경

국립중앙의료원 신경과

Epilepsy and COVID-19: Recent Findings and Considerations

Hyun Kyung Kim, MD

Department of Neurology, National Medical Center, Seoul, Korea

Corresponding author: Hyun Kyung Kim, MD Department of Neurology, National Medical Center, 245 Eulji-ro, Jung-gu, Seoul 04564, Korea
Tel: +82-2-2260-7290 Fax: +82-2-2268-0803 E-mail: crespin97@gmail.com

Received: December 1, 2021 Revised: December 21, 2021 Accepted: December 21, 2021

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

As the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak enters its third year, it continues to impact social life and medical practice. Although respiratory symptoms are the most important clinical manifestations of COVID-19, COVID-19 can also cause various neurologic manifestations and disorders through neurotropism and collateral injuries. The effects of COVID-19 on seizures and epilepsy have been studied. The COVID-19 pandemic has led to changes in epilepsy care. In addition, concerns regarding the effectiveness and safety of the COVID-19 vaccine in patients with epilepsy are increasing. Epileptologists need to keep up with daily updates in the evidence regarding interactions between COVID-19 and epilepsy.

Key words: COVID-19; Seizure; Epilepsy.

서론

2019년 12월 중국 후베이성 우한시에서 발생한 27명의 원인불명 폐렴의 원인이 신종 코로나바이러스(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)로 밝혀진 후 2021년 11월 현재까지도 coronavirus disease-2019 (COVID-19)의 확산은 전 세계적으로 지속되고 있다.¹코로나바이러스는 단일 가닥(single-stranded)의 RNA 바이러스로, 주로 호흡기를 침범하여 다양한 호흡기 질환을 일으킨다.

또한 코로나바이러스는 중추 신경계 및 말초 신경계에서의 신경친화성(neurotropism)으로도 알려져 있다.²COVID-19와 관련된 신경학적 임상 증상에 대해 2020년 4월 우한에서의 첫 보고 이후 수많은 연구들이 발표되고 있다.³이러한 신경학적 증상에는 두통, 어지럼증, 근육통, 후각 저하와 같은 비교적 경한 증상에서부터 뇌병증, 뇌졸중, 뇌염, 발작, 단일 뇌신경 마비, 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome)까지 매우 다양하다.^2,^4,⁵

본 리뷰에서는 최근까지 확인된 지식을 기반으로 뇌전증 전문의(epileptologist)의 관점에서 COVID-19 환자의 뇌전증 발작(epileptic seizure)에 대한 연구를 살펴보고자 한다. 또한 COVID-19 범유행(pandemic) 상황과 관련한 기존 뇌전증 환자에서의 주요 이슈들에 대해서도 고찰해보겠다.

COVID-19에서의 신경학적 소견

Mao 등³은 COVID-19 입원 환자를 대상으로 신경학적 증상 여부를 처음으로 조사하였는데 214명의 환자 중 36.4%인 78명이 신경학적 증상을 보였다. 어지럼증(16.8%), 두통(13.1%), 의식 저하(7.5%) 등이 흔했으며 초기 연구로 후각, 미각 저하는 각각 5% 정도로 비교적 낮았다. 급성 뇌혈관 질환은 9명(2.8%), 발작은 1명(0.5%)에서 관찰되었다. 의식 저하 및 급성 뇌혈관 질환은 중증 환자에서 유의하게 높게 나타났다. 급성호흡곤란증후군(acute respiratory distress syndrome)을 동반한 중증 COVID-19 환자를 대상으로 한 프랑스 연구에서는 58명 중 49명에서 의식 변화가 있었고, 뇌 자기공명영상(magnetic resonance imaging) 검사를 시행한 13명 중 8명에서 연수막(leptomeningeal)의 조영 증강을 보였으며 3명에서 허혈성 뇌경색을 보였다.⁶2021년 초의 메타 연구에 따르면 후각 및 미각 감소는 환자의 약 50%에서 관찰되었고 두통은 20%, 의식 저하는 5%에서 관찰되었으나 중증 환자로 국한하면 의식 저하가 12%로 비교적 높게 나타났다.⁷최근 다른 메타 분석에서는 피로(32%), 근육통(20%), 미각 감소(21%), 후각 감소(19%), 두통(13%) 순으로 나타났고, 60세 이상의 COVID-19 환자에서는 섬망이 34%로 흔했다.⁸의식 저하와 뇌졸중은 COVID-19의 사망률을 높이는 주요 예측 인자로 보고되기도 하였다.⁹또한 COVID-19 이후 발생한 면역학적 질환으로 급성파종뇌척수염(acute disseminated encephalomyelitis), 급성출혈백질뇌염(acute hemorrhagic leukoencephalitis), 길랭-바레 증후군 등의 많은 증례가 보고되고 있다.^10,¹¹COVID-19 이후 신경과적 특이 질환이 발생한 70명의 환자 리뷰를 보면, 뇌졸중(39명, 53.4%) 길랭-바레 증후군 및 변이(18명, 24.7%), 뇌염 및 척수염(11명, 15.1%), 발작(5명, 6.8%) 순이었다.¹²

종합하면 신경학적 증상들은 COVID-19에서 비교적 흔하게 관찰되며 중증 COVID-19 환자에서는 뇌병증을 포함한 의식 저하 및 뇌혈관 질환 발생에 주의해야 할 것으로 생각된다. COVID-19와 관련된 신경학적 증상에 대해 Table 1에 정리하였다.¹³

COVID-19에서의 뇌전증 발작

COVID-19의 신경친화성과 중추신경계 침범을 고려해 볼 때 뇌전증 발작과의 연관도 추정할 수 있다. Anand 등¹⁴은 보스턴의 한 3차 병원에 COVID-19로 입원한 환자 1,043명을 후향적으로 검토하였는데, 그 중 7명(0.7%)에서 발작이 COVID-19의 첫 발현(presenting) 증상으로 발생하였다. 3명은 뇌전증 병력이 있는 환자이고 4명은 처음으로 발작이 발생하였는데 그중 2명은 과거 뇌졸중 병력이 있었다. 이란 연구에서는 6,147명 환자 중 5명(0.08%)에서 발작이 발생했는데 모두 저산소증을 동반한 중증 이상의 환자였고 2명에서는 뇌전증 지속 상태(status epilepticus)로 나타났다.¹⁵뉴욕에 있는 병원의 입원 환자를 대상으로 한 전향적 다기관 연구에서는 4,491명 중 74명(1.6%)에서 발작이 있었고 그중 절반 정도에는 과거 뇌전증이나 발작 병력이 없었다.¹⁶국내 환자를 대상으로 한 연구에서도 306명 중 2명(0.7%)에서 발작이 나타났고 두 명 모두 중증 COVID-19 환자였다.¹⁷중증 COVID-19 환자에서는 다른 중환자(critically ill patient)와 마찬가지로 급성 증상성 발작(acute symptomatic seizure)이 발생할 수 있다.¹⁸COVID-19와 관련된 발열, 저산소증, 사이토카인 폭풍(cytokine storm), 대사 장애(metabolic derangements) 자체가 발작을 유발할 수 있으며, 과거 뇌병변이 있었던 환자에서도 새로운 발작을 유발할 수 있다.¹⁹

또한 COVID-19와 관련된 뇌염 이후 발생한 발작에 대한 다양한 증례들도 보고되고 있다.^20-²²그중 일부는 뇌척수액의 백혈구 증가 혹은 뇌척수액에서의 SARS-CoV-2 polymerase chain reaction (PCR) 검사 결과 양성이 확인되어 COIVD-19의 직접적인 침범도 발작과 연관이 될 수 있음을 시사한다.²¹

Pellinen 등²³은 중환자실에 입원한 111명의 COVID-19 환자를 대상으로 지속 뇌파검사(continuous electroencephalography monitoring)를 시행하였는데, 57%에서 전반적 서파가, 30%에서 뇌전증모양 방전(epileptiform discharge)이 관찰되었다. 8명(7%)에서 발작이 있었으며 그중 3명은 과거 뇌전증이나 뇌 질환 병력이 없었다. 또한 중증 COVID-19 환자들에서 뇌파의 주기적 방전(periodic discharges) 및 뇌전증 지속 상태가 나타날 수 있다.^20,^23,²⁴COVID-19 환자에서 뇌파 검사를 시행하는 적응증은 의식 저하(61.7%), 발작 의심 증상(31.2%), 심정지(3.5%) 순이었다.²⁵

뇌전증 발작은 일반적으로 COVID-19에서 흔하지는 않다. 그러나 기존 뇌전증 혹은 뇌 질환 병력이 있거나 중증인 환자에서는 앞서 말한 다양한 이유로 인한 발작이 나타날 수 있으므로 이에 대한 주의가 필요할 것이다.

COVID-19 신경친화성의 병태생리(pathophysiology)

SARS-CoV-2의 표면에는 특유의 왕관 모양을 구성하는 spike (S) 단백질이 존재하는데, 이 S 단백질이 숙주 세포의 수용체에 결합하면서 침입하게 된다. 이러한 숙주 세포의 수용체로 안지오텐신전환효소 2 (angiotensin converting enzyme 2, ACE2)를 이용하는데, ACE2는 구강과 비강 점막, 비인두, 폐, 위장관, 그리고 뇌 세포에도 존재한다. 대뇌피질, 선조체(striatum), 뇌간 등의 뉴런(neuron)과 아교세포(glia), 맥락 얼기(choroid plexus), 혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier)의 혈관 주위 세포(pericytes)에 ACE2 양성 세포들이 발견되며, 이는 SARS-CoV-2의 직접적인 표적이 될 수 있다(Fig. 1).^7,²⁶

실제 COVID-19 환자의 뇌척수액 및 뇌 조직에서 SARS-CoV-2가 발견되고 있다. 두통, 의식 저하 등 신경학적 증상으로 뇌척수액 검사를 받은 304명의 COVID-19 환자 중 17명(6%)에서 SARS-CoV-2 PCR 검사 결과가 양성으로 나타났으며,²⁷COVID-19로 사망한 환자의 뇌 부검 연구에서 SARS-CoV-2 RNA나 단백질이 40명 중 21명(53%)에서 발견되었다.²⁸

또한 SARS-CoV-2와 ACE2의 결합은 혈관 질환의 위험을 증가시킬 수 있다. 안지오텐신 II (angiotensin II)는 레닌-안지오텐신계(renin-angiotensin system)에서 혈관 수축 및 손상, 혈전 형성, 혈압 상승을 촉진시키는데, ACE2는 angiotensin II를 angiotensin I-7으로 분해하여 이러한 유해 작용을 억제한다. 그러나 SARS-CoV-2 감염으로 ACE2가 줄어들게 되면 이러한 보호 작용이 줄어들면서 심뇌혈관 질환의 위험이 증가할 수 있다.²⁹현재 COVID-19와 관련된 수많은 심•뇌혈관 질환이 보고되고 있고 이에 대한 연구들도 활발하게 진행하고 있다.

또한 COVID-19으로 인한 저산소증은 뇌병증, 의식 저하를 흔하게 초래하며, 다양한 염증 사이토카인 증가, 대사 장애, 패혈증 및 패혈증 쇼크와 다기관 손상(multiorgan failure)으로 다양한 신경학적 증상 및 질환이 발생할 수 있다.⁴앞서 말한 COVID-19 환자의 뇌 부검 연구에서는 뇌 조직 및 뇌막에서 미세아교세포(microglia)와 세포독성 T 림프구의 침윤(infiltration)이 관찰되었다.²⁷COVID-19와 관련된 길랭-바래 증후군, 급성파종뇌척수염 등의 존재는 SARS-CoV-2가 신경면역 반응을 촉진시킬 수 있음을 시사한다.

COVID-19가 뇌전증에 미치는 영향

미국 질병관리예방센터(Center for Disease Control and Prevention)에서는 신경학적 기저 질환이 있는 경우 COVID-19의 중증도가 증가할 수 있다고 언급하였으며,³⁰신경학적 질환이 있는 환자는 COVID-19의 사망 위험이 증가할 수 있다.^30,³¹기존 뇌전증이 있는 환자는 COVID-19 감염 위험, 발병률 및 유병률이 뇌전증이 없는 경우보다 높으며, COVID-19로 인한 입원, 중환자실 치료, 사망 위험도 더 높았다.^32-³⁴이를 설명할 이유는 명확하지는 않으나, 뇌전증을 비롯한 신경학적 질환이 있는 경우 다른 기저 질환들을 가진 경우가 많고, 고령이 많으며, 일부 환자들에서는 정상적인 면역반응이 일어나지 않을 가능성을 제시하였다.^32,^33,³⁵

일부 뇌전증 환자들에서는 COVID-19 범유행 기간 동안 발작 빈도가 증가하기도 하였다. 중국에서 2020년 2월에서 4월까지 뇌전증 환자를 대상으로 한 설문조사에서 대상자 1,237명 중 약 8%에서 발작 빈도가 증가했다고 대답하였다.³⁶범유행과 관련된 불안 및 신경증, 삶의 질의 감소, 항발작 약물의 감량 및 중단 등의 영향이 있었다. 또 다른 중국 연구에서도 362명 중 31명(8.56%)에서 발작 빈도가 증가하였고, 스트레스가 가장 큰 요인이라고 대답하였다.³⁷사우디 아라비아에서 시행한 설문에서는 뇌전증 환자의 30%까지 발작 빈도가 증가하였고 스트레스 증가, 항발작 약물 복용 충실도(adherence)의 감소, 수면 장애 등이 영향 요인이었다.³⁸여러 연구에서 COVID-19 대유행이 뇌전증 환자의 심리적인 스트레스를 증가시키고 삶의 질을 감소시킨다고 보고하고 있다.^39-⁴³또한 COVID-19 감염에 의한 발열은 뇌전증 환자의 발작을 악화시킬 수 있다.³⁵

이탈리아에서는 COVID-19로 인한 격리(quarantine)를 경험한 102명의 뇌전증 환자를 대상으로 발작 빈도의 변화를 조사하였다.⁴⁴환자의 22.55%에서 격리 기간 동안 발작 빈도가 증가했으며, 27.45%에서는 오히려 발작 빈도가 감소하였다. 발작 빈도가 증가한 경우는 기존에 발작이 잘 조절되던 환자들이 많았고, 빈도가 감소한 경우는 난치성 뇌전증인 경우가 많았다. 저자들은 조절이 잘 되던 환자에서 발작 빈도가 증가한 이유로 격리 상황과 관련된 스트레스의 영향을 꼽았고, 난치성 환자에서 발작이 감소한 이유는 격리가 발작을 유발하는 다른 외적 요인들을 감소시킨 것 때문이라고 설명하였다.

COVID-19 치료제와 항발작 약물의 상호작용은 대부분 크게 문제가 되지는 않으나 일부 고려해야 될 사항들도 있다.^45,⁴⁶중증 COVID-19 환자에게 투약하는 렘데시비르(remdesivir; Veklury, Gilead Science, Foster City, CA, USA)의 경우 효소 유도(enzyme-inducing) 약물에 의해 혈중 농도가 감소할 수 있어 해당 환자에서는 렘데시비르의 혈중 농도 확인을 권유하고 있다(다만 현재 국내에서는 검사가 불가능하다). 또한 중증 환자에서 많이 사용하는 스테로이드는 효소 유도 약제와 서로 혈중 농도를 감소시킬 수 있다. 고위험군의 경증 COVID-19 환자에서 사용되는 레그단비맙(regdanvimab; Regkirona, Celltrion, Incheon, Korea)은 사이토크롬 P450 (cytochrome P450)을 통하지 않으므로 항발작 약물과의 상호작용 가능성은 낮다.

COVID-19의 사이토카인 폭풍 상황에서의 interleukin-6 (IL-6) 증가는 사이토크롬 P450를 억제시킨다. 일부 환자들에서 사용되는 토실리주맙(tocilizumab)의 경우 IL-6 감소에 따른 사이토크롬 P450 활성의 변화로 항발작 약물 농도를 변화시킬 수 있다. 비스테로이드 소염제(nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID)도 IL-6을 감소시키므로 증가, 감소가 반복되면서 사이토크롬 P450 활성이 변할 수 있고, NSAID 혈중 농도도 효소 유도 약물에 의해 감소할 수 있다. 이부프로펜(ibuprofen)은 phenytoin, carbamazepine, valpr는ic acid의 자유(free) 농도를 증가시킬 수 있다. COVID-19 환자의 발열 조절에 흔하게 사용되는 정맥 내 파라세타몰(paracetamol)도 효소 유도 약물에 의해 혈중 농도가 감소할 수 있다.

COVID-19로 변화된 의료 환경은 원격 의료(telemedicine, remote medicine)로의 이동을 가속화 하고 있다. 국제항뇌전증연맹(International League Against Epilepsy, ILAE) 웹사이트에서 2020년 4월 30일부터 9월 30일까지 시행한 설문에서 뇌전증 환자의 약 28%가 의료 접근의 어려움을 호소하였고, 40% 정도의 환자가 원격 의료를 경험했다고 대답하였다.⁴⁷뇌전증 치료 의료진을 대상으로 한 설문에서도 COVID-19 범유행 전에는 약 63.4%에서 원격 의료 경험이 있었으나 이후에는 83%가 영상을 이용한 원격 의료 경험이, 42%가 전화를 이용한 원격 의료 경험이 있다고 대답하였다.⁴⁸캐나다에서는 비디오를 이용한 가상 진료(virtual care)가 뇌전증 환자의 외래 진료에 있어서 유용함을 보고하였다.⁴⁹만성 뇌전증 환자의 진료에서는 신체 검진이 필수적이지 않기 때문에 원격 진료에 좀더 용이할 수 있다.⁵⁰현재 국내에서도 원격 의료를 활성화하려는 움직임이 있고, 범유행 상황이 해소되더라도 가속화될 가능성이 높으므로 향후 뇌전증 환자의 적절한 원격 의료를 위한 준비가 필요할 것으로 생각된다.

뇌전증 환자에서의 COVID-19 백신

COVID-19 대유행이 시작된 이후, SARS-CoV-2 백신의 개발이 신속하게 진행되어 현재 국내에서 바이러스 벡터 백신, messenger RNA 백신을 접종하고 있다. 그와 더불어 의료진 및 기저 질환을 가진 환자들로부터의 COVID-19 백신에 대한 문의와 우려도 많은 상황이다. 뇌전증의 경우에도 557명의 환자들을 대상으로 시행한 설문에서 30% 정도가 백신 접종을 꺼린다고 하였고, 그 이유로는 발작 악화에 대한 걱정이 가장 많았다(Fig. 2).⁵¹최근 중국에서 조사한 연구에서도 뇌전증 환자(42%)는 다른 정신질환(84%)이나 건강한 대조군(93%)에 비해 백신 접종률이 낮았고, 난치성 뇌전증 환자들이 조절되는 뇌전증 환자에 비해 유의하게 접종률이 낮았다.⁵²의료진을 대상으로 한 설문에서도 약 74% 정도만이 뇌전증 환자에게 백신 접종을 추천하겠다고 하였다.⁵³

그러나 실제 COVID-19 백신 접종을 한 환자를 대상으로 한 연구에서 1차 접종을 한 54명 뇌전증 환자(18세 이상) 중 1명만이 발작이 악화되었고, 30% 정도에서 두통, 피로, 발열 등 일반적인 백신 부작용만이 있었다.⁵⁴다른 설문 연구에서는 COVID-19 백신을 맞은 82명의 뇌전증 환자(16세 이상) 중 5명(6.1%)만이 발작 빈도가 증가했다고 응답하였다.⁵⁵한 명에서는 뇌전증 지속 상태가 나타났는데, 백신 접종 이후 3일간 발열이 있었다고 하였다. 다른 설문 연구에도 204명의 뇌전증 환자 중 19명(9.3%)만이 백신 접종 후 발작 빈도가 증가했다고 대답하였다.⁵²

현재까지 연구는 제한적이나 뇌전증 환자에서 백신 접종 시 부작용이 특별히 높거나 발작을 유의하게 악화시키지는 않는 것으로 보인다. ILAE에서도 뇌전증 환자는 COVID-19 감염 및 합병증 위험이 백신 부작용보다 훨씬 높으므로 접종을 권장하고 있다.⁵⁶백신이 발작에 직접적인 영향을 주지는 않으나, 백신 접종 후 발생하는 발열이 발작 역치에 영향을 줄 수 있으므로 접종 후 48시간 동안 해열제 복용을 권유하였다. 앞서 말한 대로 뇌전증 환자는 COVID-19 감염 위험이 더 높으며, 특히 고령이거나 정신 지체 및 다른 뇌 질환이 있는 경우 COVID-19 감염 위험 및 중증 질환으로 진행될 위험이 더 높기 때문에 적극적으로 백신 접종을 권유해야 될 것으로 생각된다.^32-³⁴

결론

COVID-19 범유행은 사회, 경제 생활에 큰 변화를 가져왔으며, 의료 환경에도 많은 영향을 주고 있다. COVID-19는 그 자체로 뇌전증 발작을 비롯한 다양한 신경학적 문제를 발생시킬 수 있으며, 기존 뇌전증 환자는 COVID-19의 감염 및 중증 위험이 높다. 또한 범유행은 뇌전증 환자의 원격 의료를 포함한 치료 접근성, 발작 빈도의 변화, 삶의 질 및 심리적 스트레스, 약물 순응도 등에 영향을 주고 있다. 이에 뇌전증을 치료하는 의료진은 적절한 지식을 가지고 환자 진료에 도움이 될 수 있도록 해야 할 것이다.

NOTES

Conflicts of interest

No potential conflicts of interest relevant to this article was reported.

Funding

None

Author contributions

All work was done by HKK.

Fig. 1.

Neurotropism of SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2).

S protein, spike protein; ACE-2, angiotensin converting enzyme 2; TMPRSS2, transmembrane protease, serine 2.

Reused from Chen et al.⁷(J Neurol 2021;268:392-402) according to the Creative Commons License.

Fig. 2.

Main reasons for coronavirus disease 2019 vaccination hesitation.

Reused from Qiao et al.⁵¹(Front Neurol 2021;12:743110) according to the Creative Commons License.

Table 1.

Summary of the neurological manifestations of COVID-19

Central nervous system		Peripheral nervous system
Common	Uncommon	Common	Uncommon
Headache, dizziness	Seizure	Myalgia	Isolated cranial nerve palsy
Encephalopathy	Meningoencephalitis	Anosmia/Ageusia	Guillain-Barre syndrome
(hypoxic, septic, metabolic, etc.)			Miller Fisher syndrome
Stroke	Acute disseminated encephalomyelitis	Neuralgic pain	Rhabdomyolysis
	Acute hemorrhagic leukoencephalitis		Myositis
Insomnia	Cerebral venous thrombosis

COVID-19, coronavirus disease 2019.

Modified from Garg¹³(Neurol India 2020;68:560-572) according to the Creative Commons License.

References

1. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N Engl J Med 2020;382:727–733.

2. Pizzi MA. Acute neurologic manifestations of respiratory viruses. Continuum (Minneap Minn) 2021;27(5):1365–1381.

3. Mao L, Jin H, Wang M, et al. Neurologic manifestations of hospitalized patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol 2020;77:683–690.

4. Wenting A, Gruters A, van Os Y, et al. COVID-19 neurological manifestations and underlying mechanisms: a scoping review. Front Psychiatry 2020;11:860.

5. Ellul MA, Benjamin L, Singh B, et al. Neurological associations of COVID-19. Lancet Neurol 2020;19:767–783.

6. Helms J, Kremer S, Merdji H, et al. Neurologic features in severe SARS-CoV-2 infection. N Engl J Med 2020;382:2268–2270.

7. Chen X, Laurent S, Onur OA, et al. A systematic review of neurological symptoms and complications of COVID-19. J Neurol 2021;268:392–402.

8. Misra S, Kolappa K, Prasad M, et al. Frequency of neurologic manifestations in COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Neurology 2021;97:e2269–e2281.

9. Eskandar EN, Altschul DJ, de la Garza Ramos R, et al. Neurologic syndromes predict higher in-hospital mortality in COVID-19. Neurology 2021;96:e1527–e1538.

10. Manzano GS, McEntire CRS, Martinez-Lage M, Mateen FJ, Hutto SK. Acute disseminated encephalomyelitis and acute hemorrhagic leukoencephalitis following COVID-19: systematic review and meta-synthesis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2021;8:e1080.

11. Aladawi M, Elfil M, Abu-Esheh B, et al. Guillain Barre syndrome as a complication of COVID-19: a systematic review. Can J Neurol Sci 2022;49:38–48.

12. Chua TH, Xu Z, King NK. Neurological manifestations in COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Brain Inj 2020;34:1549–1568.

13. Garg RK. Spectrum of neurological manifestations in Covid-19: a review. Neurol India 2020;68:560–572.

14. Anand P, Al-Faraj A, Sader E, et al. Seizure as the presenting symptom of COVID-19: a retrospective case series. Epilepsy Behav 2020;112:107335.

15. Emami A, Fadakar N, Akbari A, et al. Seizure in patients with COVID-19. Neurol Sci 2020;41:3057–3061.

16. Frontera JA, Sabadia S, Lalchan R, et al. A prospective study of neurologic disorders in hospitalized patients with COVID-19 in New York City. Neurology 2021;96:e575–e586.

17. Kim HK, Cho YJ, Lee SY. Neurological manifestations in patients with COVID-19: experiences from the central infectious diseases hospital in South Korea. J Clin Neurol 2021;17:435–442.

18. Hepburn M, Mullaguri N, George P, et al. Acute symptomatic seizures in critically ill patients with COVID-19: is there an association? Neurocrit Care 2021;34:139–143.

19. Vohora D, Jain S, Tripathi M, Potschka H. COVID-19 and seizures: is there a link? Epilepsia 2020;61:1840–1853.

20. Le Guennec L, Devianne J, Jalin L, et al. Orbitofrontal involvement in a neuroCOVID-19 patient. Epilepsia 2020;61:e90–e94.

21. Keyhanian K, Umeton RP, Mohit B, Davoudi V, Hajighasemi F, Ghasemi M. SARS-CoV-2 and nervous system: from pathogenesis to clinical manifestation. J Neuroimmunol 2020;350:577436.

22. Bhagat R, Kwiecinska B, Smith N, et al. New-onset seizure with possible limbic encephalitis in a patient with COVID-19 infection: a case report and review. J Investig Med High Impact Case Rep 2021;9:2324709620986302.

23. Pellinen J, Carroll E, Friedman D, et al. Continuous EEG findings in patients with COVID-19 infection admitted to a New York academic hospital system. Epilepsia 2020;61:2097–2105.

24. Chen W, Toprani S, Werbaneth K, Falco-Walter J. Status epilepticus and other EEG findings in patients with COVID-19: a case series. Seizure 2020;81:198–200.

25. Antony AR, Haneef Z. Systematic review of EEG findings in 617 patients diagnosed with COVID-19. Seizure 2020;83:234–241.

26. Baig AM, Khaleeq A, Ali U, Syeda H. Evidence of the COVID-19 virus targeting the CNS: tissue distribution, host-virus interaction, and proposed neurotropic mechanisms. ACS Chem Neurosci 2020;11:995–998.

27. Matschke J, Lütgehetmann M, Hagel C, et al. Neuropathology of patients with COVID-19 in Germany: a post-mortem case series. Lancet Neurol 2020;19:919–929.

28. Lewis A, Frontera J, Placantonakis DG, et al. Cerebrospinal fluid in COVID-19: a systematic review of the literature. J Neurol Sci 2021;421:117316.

29. Samavati L, Uhal BD. ACE2, much more than just a receptor for SARS-COV-2. Front Cell Infect Microbiol 2020;10:317.

30. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). COVID-19: Specific groups of people [Internet]. Atlanta, GA: CDC, 2021 [cited 2021 Nov 21]. Available from: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/need-extra-precautions/people-with-medical-conditions.html.

31. García-Azorín D, Martínez-Pías E, Trigo J, et al. Neurological comorbidity is a predictor of death in Covid-19 disease: a cohort study on 576 patients. Front Neurol 2020;11:781.

32. Cabezudo-García P, Ciano-Petersen NL, Mena-Vázquez N, Pons-Pons G, Castro-Sánchez MV, Serrano-Castro PJ. Incidence and case fatality rate of COVID-19 in patients with active epilepsy. Neurology 2020;95:e1417–e1425.

33. Sanchez-Larsen A, Conde-Blanco E, Viloria-Alebesque A, et al. COVID-19 prevalence and mortality in people with epilepsy: a nation-wide multicenter study. Epilepsy Behav 2021;125:108379.

34. Bosak M, Mazurkiewicz I, Wężyk K, Słowik A, Turaj W. COVID-19 among patients with epilepsy: risk factors and course of the disease. Epilepsy Behav 2021;120:107996.

35. Kuroda N. Epilepsy and COVID-19: associations and important considerations. Epilepsy Behav 2020;108:107122.

36. Zeng C, Meng H, Zhu Y, et al. Correlation of seizure increase and COVID-19 outbreak in adult patients with epilepsy: findings and suggestions from a nationwide multi-centre survey in China. Seizure 2021;88:102–108.

37. Huang S, Wu C, Jia Y, et al. COVID-19 outbreak: the impact of stress on seizures in patients with epilepsy. Epilepsia 2020;61:1884–1893.

38. Alkhotani A, Siddiqui MI, Almuntashri F, Baothman R. The effect of COVID-19 pandemic on seizure control and self-reported stress on patient with epilepsy. Epilepsy Behav 2020;112:107323.

39. Millevert C, Van Hees S, Siewe Fodjo JN, et al. Impact of COVID-19 on the lives and psychosocial well-being of persons with epilepsy during the third trimester of the pandemic: Results from an international, online survey. Epilepsy Behav 2021;116:107800.

40. Strizović S, Vojvodić N, Kovačević M, et al. Influence of COVID-19 pandemic on quality of life in patients with epilepsy - follow-up study. Epilepsy Behav 2021;121(Pt A):108026.

41. Kuroda N, Kubota T. Psychological impact of the COVID-19 pandemic for patients with epilepsy: a systematic review and meta-analysis. Epilepsy Behav 2021;124:108340.

42. Koh MY, Lim KS, Fong SL, Khor SB, Tan CT. Impact of COVID-19 on quality of life in people with epilepsy, and a multinational comparison of clinical and psychological impacts. Epilepsy Behav 2021;117:107849.

43. Hao X, Zhou D, Li Z, et al. Severe psychological distress among patients with epilepsy during the COVID-19 outbreak in southwest China. Epilepsia 2020;61:1166–1173.

44. d'Orsi G, Mazzeo F, Ravidà D, et al. The effect of quarantine due to Covid-19 pandemic on seizure frequency in 102 adult people with epilepsy from Apulia and Basilicata regions, Southern Italy. Clin Neurol Neurosurg 2021;203:106592.

45. Russo E, Iannone L. Clinically relevant drug-drug interaction between AEDs and medications used in the treatment of COVID-19 patients [Internet]. Available from: https://www.ilae.org/files/dmfile/Antiepileptic-drugs-interactions_in_COVID-19.pdf.

46. Jain S, Potschka H, Chandra PP, Tripathi M, Vohora D. Management of COVID-19 in patients with seizures: mechanisms of action of potential COVID-19 drug treatments and consideration for potential drug-drug interactions with anti-seizure medications. Epilepsy Res 2021;174:106675.

47. Cross JH, Kwon CS, Asadi-Pooya AA, et al. Epilepsy care during the COVID-19 pandemic. Epilepsia 2021;62:2322–2332.

48. Kuchenbuch M, D'Onofrio G, Wirrell E, et al. An accelerated shift in the use of remote systems in epilepsy due to the COVID-19 pandemic. Epilepsy Behav 2020;112:107376.

49. Aleboyeh S, Appireddy R, Winston GP, Boisse Lomax L, Shukla G. Virtual epilepsy clinics - a Canadian Comprehensive Epilepsy Center experience pre-COVID and during the COVID-19 pandemic period. Epilepsy Res 2021;176:106689.

50. Adan GH, Mitchell JW, Marson T. Epilepsy care in the COVID-19 era. Clin Med (Lond) 2020;20:e104–e106.

51. Qiao S, Zhang RR, Yang TT, et al. Attitudes to being vaccinated against COVID-19: a survey of people with epilepsy in China. Front Neurol 2021;12:743110.

52. Lu L, Zhang Q, Xiao J, et al. COVID-19 vaccine take-up rate and safety in adults with epilepsy: data from a multicenter study in China. Epilepsia 2022;63:244–251.

53. Asadi-Pooya AA, Sahraian A, Badv RS, Sahraian MA. Physicians' opinions on the necessity of COVID-19 vaccination in patients with epilepsy. Epileptic Disord 2021;23:485–489.

54. von Wrede R, Pukropski J, Moskau-Hartmann S, Surges R, Baumgartner T. COVID-19 vaccination in patients with epilepsy: first experiences in a German tertiary epilepsy center. Epilepsy Behav 2021;122:108160.

55. Massoud F, Ahmad SF, Hassan AM, Alexander KJ, Al-Hashel J, Arabi M. Safety and tolerability of the novel 2019 coronavirus disease (COVID-19) vaccines among people with epilepsy (PwE): a cross-sectional study. Seizure 2021;92:2–9.

56. International League Against Epilepsy (ILAE). COVID-19 vaccines and people with epilepsy [Internet]. Flower Mound, TX: ILAE, c2022 [cited 2021 Nov 30]. Available from: https://www.ilae.org/patient-care/covid-19-and-epilepsy/covid-19-vaccines-and-people-with-epilepsy.