Medications are mainstays of epilepsy treatment, but surgical procedures provide another dimension for the treatment of epilepsy. This review covers targeted treatments for epilepsy including initial antiepileptic drug monotherapy, rational polytherapy for patients with refractory epilepsy, and special issues in epilepsy such as the management of women with epilepsy. This review also discusses non-pharmacologic treatments of epilepsy.
뇌전증 치료의 시작이자 핵심은 항경련제(antiepileptic drug, AED)이다. 여기에서는 뇌전증 진단 이후 AED의 선택, 변경, 추가에 대한 원칙을 다루고자 한다. 또한 여성과 그 밖의 특별한 내과적 상황에 있는 환자의 뇌전증을 치료할 때 고려해야 할 점 및 약물 불응성 뇌전증 환자의 수술적 치료와 관련된 원칙 또한 소개하고자 한다. 다양한 증례를 통하여 임상적으로 고민해야 하는 부분과 원칙에 대해 정리하였다.
증례 1의 환자에게 AED를 시작할 것인가? 시작한다면 어떤 약제를 선택할 것인가? 약제를 선택했다면 어떻게 적정할(titration) 것인가?
첫 번째 비유발발작(unprovoked seizure)만으로는 뇌전증의 정의에 부합하지 않는 경우가 많지만, 첫 번째 비유발먼증상발작(unprovoked remote symptomatic seizure)의 경우라면 발작 재발 위험도가 높아 국제항뇌전증연맹(International League Against Epilepsy)의 뇌전증 진단 기준을 만족하는 경우가 많다.
AED의 부작용에 대해서는 어떻게 모니터링할 것인가? 만일 첫 번째 약제로 발작 조절에 실패했다면 다른 AED로 대체할 것인가, 아니면 다른 AED를 추가할 것인가?
한번 AED를 시작하면, 뇌전증의 예후에 따라 적어도 2–3년 이상, 일부에서는 지속적으로 복용하여야 하기 때문에 각 AED의 유해효과(adverse effect)를 잘 알고 관찰하는 것이 중요하다. 알려진 약물 작용기전으로는 설명이 되지 않는 특이약물반응(idiosyncratic drug reaction)이 유해효과 전체의 약 10%를 차지하며, 특히 phenytoin, phenobarbital, primidone, carbamazepine, oxcarbazepine, lamotrigine 투여 시 자주 발생하게 된다. 특이약물반응의 대표적인 양상은 피부 발진(rash)이며, 심한 경우 박탈성 피부염이나 Stevens-Johnson 증후군, 독성표피괴사용해(toxic epidermal necrolysis), 항경련제 과민증후군(anticonvulsant hypersensitivity syndrome)까지 진행할 수 있어 조기에 발견하고 빨리 원인이 되는 AED를 중단하는 것이 필요하다. 모든 AED는 신경계 유해효과를 초래할 수 있는데 대개 약 용량(dose)과 관련된 유해효과이며, 어지럼, 졸음, 피곤, 두통, 실조증, 불면, 복시 등이다. 이는 AED의 혈중 농도가 과도하게 증가한 경우나, 초기에 빠르게 약 용량을 증량한 경우에 발생한다. 이외에 각 AED를 장기적으로 사용했을 때 나타나는 유해효과에 대해서는
첫 번째 AED가 실패했을 때, 두 번째 AED의 단일요법으로 교체할 것이냐, 다른 AED를 추가할 것이냐의 문제에 대해서는 찬반양론이 팽팽하다. 대개 첫 번째 AED가 효과가 거의 없어 실패한 경우나 심각한 특이약물반응이 나타난 경우에는 교체하고, 효과는 부분적으로 있었으나 충분치 않고, 용량 의존 부작용을 경험한 경우에는 병용요법을 고려하는 것이 일반적이다. 병용요법은 발작을 빨리 조절할 수 있다는 장점이 있으나, 약물 상호작용으로 인한 부작용의 발생이 증가할 수 있다. 다른 약으로 대체하는 경우에는 두 번째 약을 추가하여 유지 용량까지 증량한 후 첫 번째 약을 점진적으로 줄여 중단하는 것이 바람직하다.
일부 AED는 타 약물과의 약물 상호작용(interaction)이 있어 병합요법 시 특별한 주의를 요한다. 특히, valproate는 간 효소(hepatic enzyme)의 강력한 억제제(inhibitor)로 작용하므로 phenobarbital, lamotrigine, rufinamide, carbamazepine epoxide의 청소율(clearance)을 감소시켜 해당 약제의 용량 의존 부작용을 유발할 수 있다. 다른 약제와의 상호작용도 주의해야 하는데, 피임약은 lamotrigine의 청소율을 증가시켜 복용 기간 중 lamotrigine의 혈중 농도를 낮추었다가 피임약을 복용하지 않는 시기(drug-free period)에는 lamotrigine의 혈중 농도를 갑자기 높여 용량 의존 부작용을 유발할 수 있다. 효소 유도 AED (enzyme inducing AED, EIAED)는 항암제의 효과를 떨어뜨릴 수 있어 암 환자에게는 첫 번째 AED로 추천되지 않는다.
가임기 여성, 혹은 향후 임신을 계획하게 될 여성에서 AED의 선택은? 이 환자에게 valproate를 시작해도 될까? 이 여성에게서 임신과 관련된 이슈에 대한 상담(counseling)은 언제, 어떻게 이루어져야 할까?
1/3 이상의 여성 뇌전증 환자가 담당의에게 임신이나 피임과 관련한 내용을 전혀 듣지 못했다고 보고한다.
임신 첫 삼분기 동안의 AED 노출은 태아의 주기형(major congenital malformation) 발생 위험도를 증가시키고, 주기형의 대부분은 임신 8–10주 이전에 형성되므로, 임신 전 상담 및 준비가 중요하겠다. 거의 모든 뇌전증 환자의 임신 레지스트리 연구에서 valproate는 일관되게 높은 주기형 발생과 관련되어 있는 것으로 보고되었는데, 그 빈도는 4.7%에서 13.8%로 알려져 있으며,
모든 가임기 환자에게 0.4–4 mg/day의 엽산이 추천된다. 이는 일반 여성에게 신경관 결손(neural tube defect)을 감소시키는 효과가 확인되었다는 점 및, 몇몇 AED는 혈중 엽산 농도를 낮출 수 있고, 임신 첫 삼분기의 낮은 혈중 엽산 농도가 태아의 주기형과 관련되어 있다는 연구 결과로부터 도출된 권고사항이다.
뇌전증 여성을 치료하는 의사는 반드시 피임과 관련한 지식을 알고 있어야 하며, 환자에게 정확한 정보를 제공할 수 있어야 한다. 가장 효과가 좋고 가역적인 방법은 자궁내장치(intrauterine device)이며,
임신 중 AED의 조절이 필요한가?
Lamotrigine과 oxcarbazepine, levetiracetam은 임신 중 약물대사(metabolism)의 변화가 현격하여, 임신 후반기에 혈중 농도가 떨어진다고 보고된다. 임신 3분기에 증량하는 것이 권고되며, 출산 후 3주 이내에 감량을 시작하여야 한다.
노인 환자에게 효과적이고 내약성이 좋은 AED는? 노인 환자에서 약물의 용량을 결정할 때 주의해야 할 부분은?
노인은 신 청소율(renal clearance)의 저하, 간 혈류량(hepatic blood flow)과 간 크기(liver size)의 감소, 위장관 내 흡수기능의 저하, 혈중 알부민의 감소로 인한 단백 결합의 감소 등의 변화로 동일한 용량에서 AED의 부작용이 발생할 가능성이 더 높아진다. Felbamate, gabapentin, lacosamide, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, pregabalin, topiramate, vigabatrin은 노인에서 20% 이상 청소율이 감소되는 AED이다.
또한 동반질환을 가지는 경우가 흔하며, 이로 인해 복용 중인 약물이 많아 약물 상호작용의 가능성이 더 높다. 간으로 대사되는 AED (phenobarbital, phenytoin, primidone, valproic acid, carbamazepine, oxcarbazepine, eslicarbazepine, zonisamide, lamotrigine, perampanel, felbamate, rufinamide, clobazam)은 간으로 대사되는 다른 약제와 상호작용이 나타날 수 있다. 또한 cytochrome P450의 유도제(inducer)나 억제제(inhibitor)로 작용하는 AED는 다른 약제의 농도에 영향을 끼치게 된다.
노인에서 AED의 효과에 대한 무작위 대조(randomized head to head) 연구는 드물다. Lamotrigine, gabapentin, carbamazepine의 비교연구에서 항뇌전증 효과는 큰 차이가 없으며, 내약성이 lamotrigine, gabapentin에서 좋았다.
확인해야 할 검사는? AED의 선택은?
L-asparaginase, busulfan, carmustine, cisplatin, cyclosporine, etoposide, methotrexate는 경련을 유발할 수 있는 약제로 보고된다.
암 환자에게서 발작이 발생할 경우, 발생원인에 대한 정확한 감별(중추신경계 전이, 대사성 원인, 항암제, 감염, 뇌졸중, 가역적 후뇌병증후군 등)이 우선 중요하며, AED의 선택 시에는 항암제와의 약물 상호작용을 반드시 고려하여야 한다
환자에게 적용할 다음 치료는? 수술적 치료를 위해 진행되어야 하는 검사는?
두 가지의 적절한 AED가 충분한 용량으로 투약되었음에도 불구하고 발작이 지속되면 약물 불응성 뇌전증(drug refractory epilepsy)이라고 진단한다. 대략 30%의 환자가 여기에 속하며, 이 경우 우선 수술적 치료를 고려할 수 있다. 일단 약물 불응성 뇌전증으로 진단되면, 수술 가능 여부를 평가하기 위해 비디오뇌파검사(video-electroencephalogram monitoring)를 시행하여 환자의 발작 양상 및 발작뇌파 양상을 파악한다. 발작뇌파 분석 결과, 발작의 초점이 여러 군데이거나, 지나치게 넓은 영역에 분포하거나, 주요 기능영역(eloquent area)과 겹치는 경우에는 수술을 통한 치료가 불가능하다. 뇌 MRI를 통해 해부학적으로 병터의 확인이 가능한지를 평가하고, F-18-불화디옥시포도당 양전자단층촬영(fluorodeoxyglucose-positron emission tomography), 발작기/발작간기(ictal/interictal) 단일광자방출 전산화단층촬영(single photon emission computed tomography), 자기뇌파검사(magnetoencephalography) 등의 검사로 병소의 국소화에 도움을 받을 수 있다. 뇌 MRI에서 병터의 확인이 어려운 경우라도 나머지 검사에서 병소의 국소화가 가능하다면 수술은 가능하며, 좀더 정밀한 수술 범위 결정을 위해 침습감시기법(invasive EEG monitoring), 수술 중 피질뇌파검사(electrocorticography), 기능뇌 지도화(functional brain mapping) 등의 방법이 동원될 수 있다. 병소 절제술(resective surgery)의 적응증이 되지 않거나 실패한 경우에는 미주신경 자극술(vagus nerve stimulation), 뇌량 절제술(corpus callosotomy), 뇌심부 자극술(deep brain stimulation) 등을 고려해 볼 수 있다.
뇌전증 치료의 시작은 정확한 진단에서부터이다. 환자의 발작 양상이 무엇인지에 따라 가장 효과적인 AED를 선택해야 할 것이며, 환자의 개별 특성, 동반질환을 고려한 선택이 필요하다. 기존에 소개된 AED에 대한 정확한 지식을 바탕으로 그야말로 환자 맞춤형 치료가 필요한 영역이라고 할 수 있겠다. 특히, 여성의 뇌전증은 최초 진단 시부터 향후 임신 및 출산의 가능성을 염두에 두고 AED의 선택 및 임신 전 상담을 시작해야 한다. Valproate는 가임기 여성 및 향후 가임기에 접어들 소아 환자에게서 일차로 선택되어서는 안 된다. 노인 뇌전증은 약동학적 변화 및 타 약제와의 상호작용을 고려하여야 하며 적은 용량으로 천천히 증량하여야 부작용을 피하고 효과적인 치료에 도달할 수 있다. 뇌전증 수술은 약물 불응성 뇌전증 환자의 희망이 될 수 있으나 반드시 정확한 수술 전 평가가 필요하다.
Supplementary Tables 1 and 2 can be found via
Antiepileptic drug 선택 시 고려해야 하는 사항
Antiepileptic drug의 장기 유해효과
No potential conflicts of interest relevant to this article was reported.
All work was done by Moon HJ.
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